重症感染治疗新策略课件

重症感染抗生素治疗策略,一、有关耐药和重症感染的现状,2010 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布,我国呈现人口老龄化趋势,2000年,2008年,2020年,老年人口百分比(%),老年人口已达1.1亿 占世界老年人口的23% 占亚洲的38%,每8个人中就有1位老年人,1、中华人民共和国人口统计局。五次人口普查资料计算。 2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。 3、Country Cooperation Strategy: WHO China. The Office of the World Health Organization Representative in China (2004),老年人是社区感染的高危人群 随着社区老龄化趋势，社区感染发病率亦将随之增加,人群构成,CAI,HCAI,HAI,Onset,年轻人无基础疾病 可以有重症 耐药性低,老年人有基础疾病 重症较多 耐药性高,CAI 与 HAI的界限混合,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌检出率上升,Wang. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, Vol.8, No.5: 325-333,社区呼吸道感染常见致病菌耐药率,具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸机相关性肺炎（VAP） 重症 CAP、重症 HAP 血流感染（特别是粒细胞减少或缺乏） 中枢感染 严重脓毒血症 脓毒性休克,病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等 程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染 病种重 + 程度重,Mortality of disease state,Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clech C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55,存活率,抗生素治疗不当对 VAP 病死率的影响,起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,产 ESBL 肠杆菌血流感染患者 21 天死亡率高,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达 38.2%,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗,死亡率,产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率 是非产ESBL肠杆菌感染患者的 2 倍,院内死亡率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,起始充分治疗显著降低 产 ESBL 肠杆菌感染患者的病死率,起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降 80%,14天病死率,数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感,下降80%,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,P0.001,大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 葡萄球菌 厌氧菌,严重或混合或 多耐药菌感染,选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的 ？,ESBL、AmpC,MDR、PDR,MRSA/E,二、重症感染抗生素治疗策略考虑,重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义,全面覆盖（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance 合理剂量和用法（药代/药效动力学 ）PK/PD 毒性 （ 肝肾功能、老年、MODS） Toxicity 时机（46h 内） Timing 降阶梯策略 De-escalation strategies 短疗程 Hit hard and stop early,Michel F et al. Chest 2005;127:588-597,尽快 获得 临床 和细 菌学 疗效,防止细菌耐药和减少附加损害,重症感染经验性抗生素治疗三要素,抗菌药物 3,患者 1,病原体 2,发病场所 基础状况 人群构成 特定危险因素,病原体种类 病原体耐药,对病原体耐药性、敏感性 靶部位对病原体的浓度 合适的给药时间和方法 患者是否能够耐受,合理,针对性广覆盖,尽可能考虑耐药,尽可能用安全、强效杀菌剂,碳青霉烯类是产 ESBL 肠杆菌感染的首选治疗药物,产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL菌株的耐药性高，增加起始治疗的不充分性,头孢他啶,头孢噻肟,头孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉维酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,碳青霉烯,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,碳青霉烯类药物有效治疗产 ESBL 肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达 80-100%,临床有效率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,SSBL（ESBLAmpC）发生率,医 院 ESBL(%) SSBL (%) 北京协和医院 大肠 41.9 3.6 肺克 31.1 19.7 北京大学3院 大肠 27.3 2.0 肺克 17.3 10.1 广州中山 大肠 40.3 10 肺克 44.9 40,三代头孢菌素 + + 头孢吡肟 + 喹诺酮类 +/ +/ 哌拉西林/他唑巴坦 +/ + 碳青霉烯类 ,抗菌药物,AmpC,ESBLs,：对酶极不稳定，不能选择 ：对酶稳定，可以选择,碳青霉烯类对 ESBL、AmpC 高度稳定,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,大肠、肺克、奇异引起血流感染 21 天病死率,内酰胺类的 PK/PD 目标值 Time MIC 头孢菌素类 60 % -70% 青霉素类 50% 碳青霉烯类 40%,抗非发酵菌的考虑,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南 碳青霉烯类 帕尼培南、美罗培南、亚胺培南、比阿培南 氨基糖苷类 阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素 氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,一般根据药敏表型,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物 碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,不动杆菌感染治疗： 如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,百分比(%),联合治疗能显著提高 MDR 革兰阴性菌 VAP 患者 充分抗菌治疗的比例及 28天 细菌清除率,Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;36:737744,对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌)致病菌感染VAP患者亚群分析,P=0.014,P0.001,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984 4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治 疗的困难 目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,联合治疗方案,铜绿假单胞菌 抗假单胞菌碳青霉烯 + 氨基糖苷类 抗假单胞菌碳青霉烯 + 磷霉素 鲍曼不动杆菌 抗不动杆菌碳青霉烯 + 舒巴坦 抗不动杆菌碳青霉烯 + 多粘菌素, 广谱和强大的抗菌活性（+、-和厌氧菌）； 杀菌迅速和临床疗效好； 对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br） 高度稳定； 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见； 肠杆菌发生耐药性选择的危险极小； 接种反应极小； 安全性和耐受性好； 对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药。,三、帕尼培南的特点,碳青霉烯的共同特点,帕尼培南特点,亚胺培南、帕尼培南属于起始快速杀菌类药物,起始杀菌活性(%),Evaluation of antibiotics by the method of initial bactericidal activity. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,1. 杀菌速度快的特点,98.2,86.1,最初1小时内杀菌能力比较,帕尼培南,亚胺培南,帕尼培南在细菌的静止期也具有强力的杀菌作用,P.aeruginosa E-2,指数增殖期 指数增殖期静止期 静止期初期,西野 武志 他:Chemotherapy 39(S-3)55(1991),帕尼培南,头孢他啶,哌拉西林,（時間）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL (4MIC),生 菌 数,(log CFU/mL),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL (4MIC),生 菌 数,(log CFU/mL),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL (4MIC),生 菌 数,(log CFU/mL),2. 全效杀菌剂加 PAE 的特点,肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌,MIC90 (g/mL),卡他莫拉菌,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,弗劳地枸橼酸菌,阴沟肠杆菌,产气肠杆菌,雷极普洛威登菌,摩氏摩根菌,产酸克雷伯菌,普通变形杆菌,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌 S e,-内酰胺酶阴性氨苄 西林耐药的流感嗜血杆菌,MSSA,MRSA,PRSP,粪肠球菌,MSSE,MRSE,化脓性链球菌,无乳链球菌,PISP,PSSP,溶血性链球菌,屎肠球菌,亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,帕尼培南对临床分离菌株的抗菌活性,致病菌,革兰阳性菌,革兰阴性菌,致病菌,3. 抗菌活性强的特点,碳青霉烯类体外抗球菌作用, 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括产ESBL菌株） 帕尼培南几乎100%敏感； 对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株） 帕尼培南几乎100%敏感； 对铜绿假单胞菌 美洛培南略好于帕尼培南、亚胺培南； 对鲍曼不动杆菌 亚胺培南略好于帕尼培南、美洛培南； 抗葡萄球菌、肠球菌等活性 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南,4. 有更好临床疗效的特点,松井 隆 他：第82回日本泌尿器科学会 1994.4,0,1000,2000,3000,4000,帕尼培南,亚胺培南,美罗培南,头孢他啶,P.aeruginosa PAO1 P.aeruginosa 1594 P.aeruginosa 2287,Control,在绿脓杆菌液中加入药物后的内毒素游离量,（细菌液：106CFU/mL、添加药物浓度：MIC）,5000,6000,内毒素游离量,（/m）,作用部位和形态变化的相关性（绿脓杆菌）,PBP2,容易被巨噬细胞 吞噬,内毒素 释放量少,阻止细胞 变长,细胞壁的 表面积小,初期杀菌能力强,不容易被巨噬细胞 吞噬,内毒素 释放量多,阻止细胞中隔 的合成,细胞壁的 表面积大,初期杀菌能力弱,作用部位,形态变化,球形,丝状,对 PBP2 的结合力强还是和 PBP3 的亲和力强，决定了细菌的形态变化,PBP3,内毒素游离的机制及其作用,防治 感染性休克,Jpn J Antibiot.2004;04:57-61,四、重症感染的指南与实践,晚发、MDR 危险因素和所有重症 HAP 经验选择,2005 ATS,碳青霉烯类在 CAP 和 HAP 治疗指南中的推荐,2010年39版热病,推荐剂量,泰能 0.5g q8h 0.5g q6h 美平 0.5g q8h 1g q8h 克倍宁 0.5g q8h 0.5g q6h,中度 重度,重症感染执行初始治疗的时间要求,建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后 1 小时内（B） 严重 sepsis 而无休克者确认后 1 小时内（D）,Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296-327.,早期及时抗生素治疗的重要性,耐药菌株存活,耐药菌株占优势,抗生素杀死 敏感菌株,耐药株繁殖/基因遗传,某些细菌增殖一代仅需15-20 min!,Lodise et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:35103515,铜绿假单胞菌血流感染预测 30 天病死率的参数,有效抗生素给药启动时间与死亡率,低血压后第 2 小时接受有效抗菌药物，与第 1 小时内者比较，住院死亡率显著增加 (OR 1.67; 95%CI 1.12-2.48) 多因素分析（包括APACHE II及治疗参数等）： 有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子,Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,延误起始治疗的原因,不认识重症感染和及时治疗的极端重要性 不认识和评估细菌耐药 未给予抗生素静脉应用并立即转入病房 未能即时启动医嘱 未执行多药方案 管理和后勤的延误,Sepsis hand book 2007 124,矛盾 ?！,初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后 广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药,降阶梯治疗试图达到两方面的平衡,Kollef. Critical Care 2001, 5:189195.,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。” 对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌 一旦获得病原学检查结果（48-72小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素,降阶梯治疗（De-escalation therapy）,临床反应良好的起始适当治疗 确定致病菌，并了解其敏感性； 根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案 根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511. Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,考虑“降级”方案时的一般原则,降阶梯策略的实际效果,143 例 VAP患者 （气管内吸引和BAL培养诊断） 降阶梯治疗 58例（40.5%） 继续原治疗 85例（59.5%） ICU留住天数缩短 (17.2 vs. 22.7, p0.05) 住院期缩短 (23.7 vs. 29.8, p0.05) 死亡率降低,Giantsou E et al. Intensive Care Med 2007,33(9):1533-1540.,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,% 调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他