传出神经系统药课件

传出神经系统药物,第五章 传出神经系统药物概论 一、中枢神经系统（CNS） 传入神经系统（ANS） 传出神经系统（ENS） 运动神经系统 植物神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 概念：突触（synapse) 递质（transmitter) 受体（receptor),二、传出神经系统的递质,1. 递质学说的发展 100多年前 化学传递？电传递？ 1921年 Loewi 蛙心实验 1926年 Dale 乙酰胆碱（ACh） 1946年 von Euler 去甲肾上腺素（NA） 2. 递质的合成、贮存、释放和消除 生物合成 ACh NA,贮存 囊泡 ACh+ATP+囊泡蛋白 NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白 释放 胞裂外排 消除 ACh 乙酰胆碱酯酶（ AChE） NA 摄取1 75%95% 摄取2 单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）,3. 传出神经按递质分类 胆碱能神经 ACh 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 运动神经 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经 支配肾上腺髓质的神经 去甲肾上腺素能神经 NA 几乎全部交感神经的节后纤维 共同传递（cotransmission),三、传出神经系统的受体 1. 受体的分类、分布和激动时的效应 胆碱受体 ACh 毒蕈碱型受体（M-R） 毒蕈碱 阿托品 心脏：抑制 血管：舒张 平滑肌：收缩 瞳孔括约肌：收缩 腺体：分泌增加 M-R亚型：M1-R、 M2-R、 M3-R、 M4-R 、M5-R,烟碱型胆碱受体（N-R） 烟碱 N1-R：神经节细胞神经节兴奋 美加明 N2-R：骨骼肌细胞骨骼肌收缩 筒箭毒碱 肾上腺素受体：NA、AD 肾上腺素受体（-R） 1-R：甲氧明 哌唑嗪 血管：收缩 瞳孔开大肌：收缩，扩瞳 肝脏：肝糖原分解增加 内脏括约肌：收缩,2-R：可乐定 育亨宾 血管：收缩 突触前膜：负反馈调节 胰岛：胰岛素分泌减少 肾上腺素受体（-R） 1-R：心脏兴奋 2-R：支气管平滑肌舒张 骨骼肌血管舒张 突触前膜正反馈调节 3-R：脂肪细胞脂肪分解,2.受体按偶联和结构分类 配体门控通道型受体：N-R G-蛋白偶联受体：-R、-R、M-R 3.受体效应偶联的生化机制 受体与离子通道的偶联 受体与酶的偶联：腺苷酸环化酶（AC） 磷脂酶C（PLC） 4.受体的共存 5.受体的调节：向上调节/增敏 向下调节/脱敏,传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢。,四、传出神经系统药物作用机制 1.直接作用于受体：激动药（拟似药） 阻断药（拮抗药） 2.影响递质：合成、贮存、释放、消除 五、传出神经系统药物的分类,一、名词解释 1、胆碱能神经 2、去甲肾上腺素能神经 二、简答题 1、胆碱受体的分类及其分布。 2、抗胆碱药物的分类，并各举一例。 三、论述题 1、传出神经系统药物的基本作用方式有哪些?,第六章 胆碱受体激动药,分类：M、N-R激动药：乙酰胆碱 M-R激动药：毛果芸香碱 N-R激动药：烟碱,第一节 M，N胆碱受体激动药,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh） 药理作用 激动M，N胆碱受体 1.心血管系统 1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。,第一节 M，N胆碱受体激动药,（ （2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。 （3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。,第一节 M，N胆碱受体激动药,（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。,第一节 M，N胆碱受体激动药,（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。 2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。,第一节 M，N胆碱受体激动药,3.泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。 4.其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。 临床应用 无临床应用价值,第一节 M，N胆碱受体激动药,卡巴胆碱 醋甲胆碱 贝胆碱,第二节 M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） 药理作用 选择性激动M-R 1.眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 2.腺体 分泌增加,临床应用 1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2.虹膜炎 3.阿托品中毒的抢救 不良反应 局部作用 吸收作用 毒蕈碱（muscarine）,第三节 N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） 吸烟毒理研究,第七章 抗胆碱酯酶药与 胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶： 真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,第一节 抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类,一、易逆性抗胆碱酯酶药 【药理作用与机制】 1.眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。 2.胃肠道 不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。,3.骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。 4.其他 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。 【临床应用】抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,化学结构 季铵基团 体内过程为季铰类化合物，其溴化物口服后吸收少而不规则，新斯的明既可被血浆中的AChE水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中枢神经系统。,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,作用机制 可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可激动MN胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,作用及用途 1.兴奋骨骼肌 重症肌无力 2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌 手术后腹气胀、尿潴留 3.减慢心室频率 阵发性室上性心动过速 4.对抗筒箭毒碱和阿托品的作用,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,不良反应与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，表现为大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常。还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。 禁忌证禁用于机械性或泌尿道肠梗阻病人。哮喘病人,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明 毒扁豆碱：治疗青光眼 依酚氯铵：鉴别诊断 安贝氯铵 加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症 地美溴铵 他克林：治疗阿尔茨海默病,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类（organophosphate）,作用机制有机磷酸酯类作用机制为可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。 急性中毒 M样症状,有机磷酸酯类（organophosphate）,N样症状 中枢症状 慢性中毒,有机磷酸酯类（organophosphate）,有机磷酸酯类中毒的防治 1.预防 2.急性中毒的抢救 消除毒物：清洗、脱离、洗胃、导泻,解毒药物： 阿托品(1)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。,第二节 胆碱酯酶复活药 （2）AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。 碘解磷定 碘解磷定（派姆，PAM）进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。,本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用，故应与阿托品合用。 一般治疗量时，不良反应少见。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。,氯磷定（PAM-Cl） 氯解磷定（PAM-CL）其药理作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为常用。,一、名词解释 1、M样作用 2、N样作用 3、调节痉挛 4、胆碱能危象 5、胆碱受体激动药 6、拟胆碱药