遗传因素与脑血管病的一级预防张成课件

,遗传因素与脑血管病的一级预防,张 成 教授,提纲 什么叫一级预防？ 为什么要对缺血性脑卒中一级预防？ 如何进行一级预防？ 如何确定高危人群？ 展望,什么是一级预防？,一级预防-病因及危险因素 的预防,为什么要进行一级预防？（1）,祖国医学认为：上工治未病 中国有句俗语: 防患于未然 毛主席提出: 预防为主 体现了疾病预防的观点,为什么要进行一级预防？（2）,第1位致死、致残的原因 缺血性脑卒中约占脑血管病的60%-80% 每年新发生的病例：2000，000 平均每12秒就有一人发生脑卒中 费用：$600亿/年,为什么要进行脑卒中的一级预防？（3）,缺血性脑卒中给家庭和社会带来 了严重的负担 脑血管病起病急，危害大，致残率高，但它是可以控制的,为什么要进行脑卒中的一级预防？（4）,从一开始沾染危险因素到最后发病有很长一段时间 开始吸烟、高血压到发生脑梗死，中间有20、30、甚至40年的时间 在这么长的时间里，可以改变某些危险因素来逆转疾病的发展，化解风险,缺血性脑卒中是一个综合征,缺血性脑卒中不是单一疾病，而是一组包括不同病因、不同严重程度、不同临床转规的临床综合征。 不管任何原因引起脑血管的闭塞，都会导致脑卒中。,高血压,心脏病,高粘血症,遗传因素,生活、行为 因素,糖尿病,脑 血 管 功 能 异 常,脑血管 破裂,脑 出 血,脑血管 堵塞,脑 梗 死,脑血管 高度狭窄,危险因素,临床事件,从危险因素暴露到卒中的病理生理过程,脑血管病的危险因素,可以干预的危险因素： 高血压：大于160/95，卒中危险度为正常者4倍，系统抗高血压卒中发病减少38%。 心脏病：房颤、SBE、心梗等。华法令使房颤致卒中的危险性减少68%。,脑血管病的危险因素,糖尿病：卒中的危险度为正常者的3倍。 高血脂：降脂治疗可减少卒中的危险度46%。 吸烟：卒中危险度为正常者2倍。 酗酒：卒中危险度为正常者4倍。 口服避孕药、高同型半胱氨酸血症、无症状性颈动脉狭窄。,脑血管病的危险因素,不可干预的危险因素： 年龄：55岁以后，脑卒中随年龄增加而增加。 性别：男性的危险度略高于女性。 种族：黑人的发病率为白人的2-4倍。中国和日本也较高 遗传：家族性，父系、母系有卒中史者。,脑血管病变的遗传因素,相同年龄、性别和有相同脑血管病危险因素的个体，有的发生脑血管病，有的不发生脑血管病。 遗传因素在脑血管病的发病中起着重要作用 脑血管病的发病与种族亦有关，如在非洲的黑人脑血管病的发生率较高。,当明确遗传基因型和表型的关系后，实际上脑血管病突然起病、偏瘫等特征只是神经遗传病的主要症状 然而，单基因遗传的脑血管病为数甚少 如CADASIL，Fabry，线粒体脑肌病（MELAS） 绝大多数是多因素的，是遗传和环境因素共同作用的结果,我们认为： 遗传因素是内因，脑血管病的危险因素是外因 外因通过内因引起脑血管的损害而发生脑血管病 因此，弄清脑血管病的易感人群，确定提早进行干预的对象，对降低脑血管病的发生率具有重要的意义,如何进行脑卒中的一级预防？,理论上讲，全民进行降血压、降血脂、降血糖、减肥、戒烟、改善不良生活习惯。但不现实，发达国家也不能完成 因为，并不是所有高血压、高血脂、高血糖的患者均发生脑卒中。中国高血压患者1.6亿，每年新发脑卒中约200万，占1%左右,如何进行脑卒中的一级预防？,确定缺血性脑卒中的高危人群 利用有限的资源 对高危人群进行早期干预,“卒中亚临床阶段” 一级预防模式,高血压 糖尿病 心脏病 高脂血症 B M I 家族史 吸 烟,脑出血,脑梗死,亚临床阶段,临床阶段,危险因素,CVHI检测 识别中间表型,复方中药 改善脑血管功能,脑血管 功能 异常,大众 策略,重点干预“中间表型”预防模式图,20人群,2人群,高危 策略,临床事件 脑 卒 中,危 险 因 素,1 发病率,如何确定脑卒中的高危人群？,环境因素分析：具有常见危险因素的个体 遗传因素分析：确定卒中易感的个体,研究卒中易感人群的方法,家系分析 病例对照研究 挛生子研究 种族差异比较 疾病分组分析 分子流行病学研究,总结家族中连续发生的典型病例的 特点，总结其遗传规律和方式，建 立可靠的系谱 收集其家系的详细资料，完善相应 的检查，若有可能应采集周围血标 本供以后研究使用,一、家系分析,家族聚集现象也可由环境因素引起 比较血缘家属和非血缘家属的发病率 寄养子女和非寄养子女的发病率 调查家系一、二、三级家属发病情况 有助于判断是否与遗传有关,家系分析,确立病例和对照的来源，匹配对照组和 病人组的各项指标 精心选择需观察的项目，哪些环境或遗 传因素与脑血管病的发病相关，为进一 步的研究提供线索 同时分析病例组和对照组在一、二级家 属中的发病情况,二、病例对照研究,孪生配对分析，尤其是单卵孪生子 的研究是遗传学的重要研究手段 单卵孪生和双卵孪生的一致率差别 越大，表明遗传因素在病因中所占 的比重越高,三、孪生子研究,如果某种疾病在不同的种族中发病 率有明显的不同，则认为该病与遗 传密切相关 应排除环境因素的影响,四、种族差异比较,主要集中在寻找脑血管病相关基因,五、分子生物学研究,脑梗死 脑出血 蛛网膜下腔出血,1.血管紧张素-1转换酶(ACE-1)基因,17q23,长21Kb 由26个外显子和25个内含子组成 I/D多态性:内含子16存在相当于Alu的插入片段（I），也有个体缺失（D） ACE活性的55%归因于ACE基因I/D多态性,2. N5、N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因,定位于染色体1P36.3 cDNA全长2.1Kb C677T是最常见的突变 型突变对MTHFR活性影响最大,1. ACE-1基因型与等位基因频率分布,Marker 600bp 500bp 400bp 300bp 200bp,2 MTHFR基因型与等位基因频率分布,Marker 900bp 800bp 700bp 600bp 500bp 400bp 300bp 200bp 100bp,MTHFR基因PCR扩增结果,Marker 1116bp 883bp 692bp 501bp 404bp 331bp 242bp 190bp 147bp 111bp,HinfI限制性内切酶片段长度多态性分布(3%琼脂糖凝胶电泳),HinfI限制性内切酶片段长度多态性分布（10%聚丙烯酰胺凝胶电泳）,CT CC CC TT CC CT CT M,Marker 1116bp 883bp 692bp 501bp 404bp 331bp 242bp 190bp 147bp,3. ACE-1基因多态性与MTHFR基因多态性相互作用的关系,TT+ID或CT+ID,易患病(OR为4.3和1.63) -（TT+ID和CT+ID）协同作用 CC+ID、 CC+DD和CC+II均不易患病 - CC是保护因子,遗传易感性研究要注意的问题,候选基因的确定 基因多态性位点的选择 基因多态性与亚临床表型的关系 不同候选基因之间的相互作用分析 研究样本量的确定 基础与临床相结合,高危个体干预应注意的问题