湖南中医学院课件 抗高血压药

抗高血压药物 Antihypertensive drugs,原发性高血压（95%）,继发性高血压（5%）,SP140mmHg和（或）DP90mmHg,分类,诊断,高血压的分类及诊断标准,非药物状态,非同日多次重复,全世界约有10亿高血压病患者，每年约有700万人死于高血压病,2004年10月12日国务院新闻办公布了 “中国居民营养与健康状况” 全国现患人数为1.6亿 比1991年增加7000多万,18.8%,患病率,我国人群高血压治疗的概况,三高,三低,发病率高（18.8%） 致残率高（75%） 死亡率高（42%）,知晓率低（30.2%） 治疗率低（24.7%） 控制率低（6.1%）,为什么高血压控制率低？,社会,患者,医师,高血压的病因:,血压的调节失平衡,遗传因素,钠,肾素-血管紧张素系统,内皮功能异常,精神紧张,高血压的病因:,血压的调节失平衡,遗传因素,钠,肾素-血管紧张素系统,内皮功能异常,精神紧张,血管内皮系统,内皮功能受损： 高血压病 冠心病 动脉粥样硬化 糖尿病,Landmesser U, et al. Curr Opin Cardiol. 2007.,NO是目前已知最强的血管舒张物质 NO具有广泛的心血管作用： 抑制血小板粘附、聚集和招募 抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移 抑制LDL的氧化修饰 抑制单核细胞粘附 NO生成减少或活性降低在高血压病和冠心病等心血管疾病的发生发展中起关键作用。,NO维持血管内皮功能,Salimi S, et al. Ann Saudi Med. 2010.,Kocaman SA. Anadolu Kardiyol Derg. 2009.,NOS L-精氨酸 NO +胍氨酸,ADMA （新的心血管疾病危险因子）,(),非对称二甲基精氨酸（ADMA）,Lu TM, et al. Clinical cardiology. 2003.,ADMA与高血压： 高血压患者血浆中ADMA浓度显著升高 ADMA蓄积导致肾性高血压的发生 可使健康志愿者的血压升高 影响红细胞膜的流动性或变形能力,ADMA与高血压病的发病相关,Perticone F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005.,Schnabel R, et al. Circ Res. 2005 .,ADMA,胍氨酸 单甲基/二甲基胺,二甲基精氨酸二甲胺,水解酶(DDAH),原型肾脏排出,二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）,Boger RH,et al. Sem Thromb Hemost. 2000.,线粒体醛脱氢酶（ALDH2）,ALDH2可代谢灭活多种活性醛类，如乙醛和4-羟基壬烯醛（4-HNE）。 4-HNE能通过与DDAH1形成Michael 加合物而剂量依赖性地抑制DDAH1活性 (Forbes SP, et al. Biochemistry. 2008)。,ALDH2活性,4-HNE,DDAH1活性/ADMA/ NO,参与高血压病的发生发展,DDAH1酶活性,ADMA的浓度 NO的水平,ALDH2酶活性,4-HNE的水平,遗传因素,高血压病的 易感性,研究假设,？,高血压的病因:,血压的调节失平衡,遗传因素,钠,肾素-血管紧张素系统,内皮功能异常,精神紧张,血管,心,肾,视网膜,高血压的病理过程:,早期：无明显病理学改变,中晚期,脑,理想的抗高血压药的要求,高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量。 基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑Ang基因的表达而发挥抗高血压作用。 其他特殊治疗方法。,高血压音乐疗法,科学家们用电子仪器测定正在欣赏音乐的人，发现他们的心脑生物电流、肌肉弹性、血压、脉搏、呼吸次数、体温等都会因乐曲的变化而发生变化。从心理作用讲，音乐可以活跃和改善人的情绪，消除由于心理因素所造成的紧张状态，提高应激能力。 音乐疗法治疗高血压病，选用情调悠然、节奏徐缓、旋律清逸、风格高雅的古曲或轻音乐，如平湖秋月、春江花月夜、江南好等乐曲，西方乐曲如巴赫的小提琴协奏曲、莫扎特的钢琴奏鸣曲也有明显的降压效果。,利尿药,CCB,RB,ACEI,ARB,一线药物,中枢性降压药,血管扩张药,神经节阻断药,1受体阻断药,NA能神经末梢阻断药,钾通道开放药,抗高血压药物的分类,一、利尿药 基础降压药,肾脏解剖结构图,氢氯噻嗪抑制Na+-Cl-共转运载体,单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。 降压机制 1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量 2.长期应用 排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量 降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质,降压作用,抗利尿作用,水肿,高血压,尿崩症,利尿药的药理作用和临床应用,利尿药的不良反应：,电解质紊乱：四低,高尿酸血症,高血糖、高脂血症,过敏反应,肾素活性增高（如何避免？） (与受体阻断药合用避免不良反应)。,二、钙拮抗药 钙通道阻滞药,钙离子通道结构图,1、血管：阻断钙通道，降低细胞内钙含量 2、心脏：负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧，对缺血心肌有保护作用 3、可有效逆转高血压患者的心肌肥厚 降压同时可激活压力感受器介导的交感神经兴奋。,BP,机 制 ：,心率加快,（-）心脏 （-）血管,对平滑肌的作用,抗动脉粥样硬化 作用,心律失常,高血压,钙拮抗药的药理作用和临床应用,对肾脏的保护作用,心绞痛,脑血管疾病,雷诺病,预防动脉粥样硬化,伴肾功能障碍的高血压和心功能不全,优 点： 降压时不减少肾血流量，有肾脏保护作用； 可预防和延缓心血管重构； 与传统扩血管药相比，不易致水钠潴留； 不引起脂质和糖代谢异常，有抗动脉硬化作用。（区别利尿药）,缺 点： 短效制剂易产生体位性低血压、加重心肌缺血； 扩血管反应（踝部水肿）。,常用药,第一代：硝苯地平 （稳定性差，有反射性心率加快） 第二代：尼群地平 （稳定性好，高度血管选择性） 第三代：氨氯地平 （无反射性交感神经兴奋，半衰期长，作用持久）,硝苯地平,特点：扩张小A，降压作用强、快。 降压时伴反射性心率加快，心输出量增加，肾素活性增高。 临床：各型高血压。 单用或与利尿药、受体阻断剂、ACEI合用。,与受体阻断剂联合使用,增强疗效，降低不良反应,使用方法：用缓释剂或控释剂 不良反应：头痛、心悸、踝部水肿（毛细血管扩张引起，非水钠潴留所致） 短效制剂：加重心肌缺血，伴心肌缺血的高血压慎用。,心率加快使冠脉灌注时间减少，且耗氧增加,减少血药浓度波动，降低不良反应，延长作用时间。,氨氯地平 (络活喜) 第三代，长效（t1/2长，40-50小时），起效缓和，每日一次。 血管扩张引起的反射性作用小。 防止和逆转心血管重构。 临床：用于各型高血压。,尼群地平：似“硝苯地平”，中效，作用强,优于“硝苯地平”,三、受体阻断药 抑制交感活性,肾上腺素受体结构模式图,降压机制： （-）心脏1受体 心率 心缩力 心输出量 （-）肾脏1受体 肾素分泌 RAAS （-）中枢受体 外周交感张力 （-）交感突触前膜2受体 正反馈 NE分泌 改变压力感受器的敏感性 增加PGI2的合成（扩张血管） 缺点： 引起脂质代谢紊乱 TC TG HDL 有支气管收缩作用（哮喘病人禁用）,受体阻断药的药理作用和临床应用,受体 阻断作用,交感神经活性,心血管系统,抑制肾素释放,支气管平滑肌,代谢,内在拟交感活性,膜稳定作用,降低眼内压,高血压,心绞痛,充血性心力衰竭,心律失常,甲亢,青光眼,临床：轻度、中度高血压 尤适合伴心输出量偏高、高肾素的年轻高血压患者及伴有心动过速、心绞痛等高血压者。 不易引起体位性低血压。 不良反应：心血管反应、诱发和加剧支气管哮喘、反跳现象。 禁忌症：心衰（晚期）、支气管哮喘、重度房室传导阻滞者。,非选择性受体阻断药 普萘洛尔,选择性1受体阻断药 美托洛尔/阿替洛尔 对心脏1R选择性高，对支气管2-R影响较小。 、受体阻断药 拉贝洛尔：阻断受体和1受体，降压。 用于高血压伴心绞痛者。 不良反应：体位性低血压（1） 头皮有麻辣感。,该药的特殊反应,四、血管紧张素转换酶抑制药,RAS系统的构成及生理作用,RAS系统,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1受体,收缩血管：外周阻力 释放醛固酮：血容量,血压,激肽系统,激肽原,缓激肽,失活肽,NO EDHF PGI2,儿茶酚胺 加压素 ET1,舒张血管 降压,ACEI,ARB,(-),(-),(-),保存缓激肽活性,保护血管内皮 细胞,高血压,ACEI的药理作用和临床应用,抗心肌缺血与 心肌保护,充血性心力衰竭,心肌梗死,糖尿病肾病,增敏胰岛素受体,ACEI作用特点,1. 降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响。（硝苯地平可使心率加快） 2. 可防止和逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥厚和心肌重构（特点）。 3. 能增加肾血流（扩血管），保护肾脏。 4. 改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂肪代谢改变（ 区别利尿药和受体阻断药） 5. 改善高血压患者的生活质量，降低死亡率，不易产生耐受性。,心肌重构（remodeling）,在CHF发展过程中，心肌长期处在超负荷状态，在神经体液因素及其他促生长物质的影响下，出现心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能减退。重构的心肌纤维化，心室壁僵硬，顺应性降低，心肌功能严重受损。 Ang 是诱发心肌重构的重要因素。Ang可刺激心肌细胞RNA及蛋白质合成，促进间质细胞的增殖及蛋白质的合成，因而使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶原沉积，形成心肌细胞重构。,结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致心室形态和结构改变，最终出现心力衰竭）,正常,肥厚,衰竭,卡托普利临床应用,用于各型高血压，对肾素活性高的高血压疗效较好。适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗塞的高血压患者。重型和顽固型高血压可和利尿药及受体阻滞药合用。 适用于糖尿病肾病患者： -抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。 -改善胰岛素抵抗。,不良反应,低血压：开始剂量过大 ，可致低血压。 咳嗽：缓激肽及前列腺素等的聚积所致。 高血钾：因为减少醛固酮分泌，排水、排Na+，留K+ 。 胎儿：持续应用有致畸作用 其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低 禁用：孕妇（致畸）、高血钾,依那普利：抑制ACE的作用比卡托普利强10倍,五、血管紧张素受体阻断药,激活AT2受体,高血压,ARB的药理作用和临床应用,充血性心力衰竭,AT1：血管平滑肌、心、脑 AT2：神经系统 在受体水平抑制RAAS 与ACEI相比的优点：选择性强，不影响缓激肽系统，不良反应少。,血管紧张素受体,常用药有：氯沙坦、缬沙坦,【临床应用】 氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。 长期用可促进尿酸排泄 有效预防和逆转心血管重构功能 无ACEI引起的咳嗽等不良反应。,特点,其他抗高血压药,中枢性降压药 神经节阻断药 NA能神经末梢阻断药 1受体阻断药 血管扩张药 钾通道开放药,可乐定(clonidine) 咪唑类衍生物 降压作用机制： A.激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪唑啉受体，降低外周交感张力。 B.激动中枢2受体 兴奋抑制性神经元 C.激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体（负反馈抑制NE释放） D.降低肾素和醛固酮水平 E.促进内源性阿片肽的释放（扩张血管，镇痛）,(一）中枢性降压药,作用特点： A. 舒张小动脉 ，抑制心脏 B. 不减少肾血流量和肾小球滤过率 C. 减少肾素分泌 D.抑制胃肠分泌和运动（阿片样作用） 临床应用： 中、重度高血压，尤其适用于伴溃疡者或肾性高血压。 戒毒（影响内源性阿片肽的释 放），可消除戒断症状。,嗜睡、便秘等 停药反应（反跳）： 心悸、出汗、BP骤升等交感神经功能亢进现象。 反跳机制：突触前膜2-R下调，NE过多释放 ，再用可乐定或用酚妥拉明取消。,可乐定不良反应,莫索尼定：用于轻、中度高血压，不良反应低于可乐定（主要激动1咪唑啉受体，2激动作用不明显）。无停药反应,(二）神经节阻断药,竞争N1受体 美卡拉明：作用广泛，副作用多，基本不用。 （三）NA神经末梢阻断药 利舍平（reserpine）降压灵 机理：抑制囊泡摄取NE、DA，影响递质的合成、摄取等，导致递质耗竭。 作用缓慢持久，不良反应多，已不单独使用。复方制剂中加入。,(四) 1受体阻断药 哌唑嗪(prazosin) 药理作用： 1. 选用选择性1受体阻断剂，扩张动脉和静脉（对2受体无影响） 2. 增加患者血浆的高密度胆固醇，降低低密度胆固醇，甘油三酯和总胆固醇，减少冠脉病变(对高血压伴高脂血症者有益)。 3. 缓解前列腺增生病人的排尿困难。,临床：轻、中度高血压及伴肾功能障碍者。重度高血压需联合用药（利尿药或受体阻断剂）。 高血压伴前列腺肥大者、高血压伴高脂血症者，可选用。,不良反应 首剂现象-部分病人首次给药后0.51h，出现严重体位性低血压、晕厥、心悸等。 预防：首剂减半用0.5mg卧位或睡前服，可避免。用药数次后可消失。,(五) 血管扩张药,扩张小A ，降低外周阻力，伴反射性交感 肼屈嗪 直接扩张小A、V 硝普钠 缺 点： 1.激活交感神经，增加心肌耗氧，诱发心绞痛 2.增强肾素和醛固酮分泌，使水钠潴留 3.久用易耐药 配伍分析： 扩血管药+利尿药+受体阻断药,肼屈嗪 (hydralazine),应用： + 利尿药 +受体阻断药，用于中、重度高血压。口服 不良反应： 诱发心绞痛(冠心病人慎用) 长期大剂量使用可致风湿性关节炎或红斑狼疮样综合征。,硝普钠(sodium nitroprusside),降压迅速、强大、短暂（维持1-3分钟），静滴给药。 机制：与血管内皮细胞接触，释放NO，激活平滑肌及血小板GC，使cGMP 增加，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌。 应用：高血压危象、难治性心衰 、急性心梗、麻醉时控制血压 遇光分解，滴注容器须用避光纸包裹,（六）钾通道开放药 (potassium channel openers),吡那地尔：用于轻、中度高血压 与利尿剂和受体阻断药合用可提高疗效 降压机制： 促血管平滑肌ATP敏感性K+通道开放， K+外流增加，细胞膜超极化，血管舒张。,抗高血压药的 应用原则,个体化治疗的方法,年轻人,交感兴奋、 高动力,动脉硬化、心率减慢,交感、RAAS激活,肾素不高、水钠潴留,老年人,高肾素型,低肾素型盐敏感者,RB,CCB、ACEI,RB、ACEI、ARB,HCT