美欧gmp生产规范最新解读与ppt课件

美欧GMP生产规范最新解读与实施,ICH Q7 第8章 生产与中控,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.1 生产操作 -ICH Q7 8.10 称量或测量 -ICH Q7 8.11 物料容器标示 -ICH Q7 8.12 关键称重/测量/分料操作的核实 -ICH Q7 8.13 其他关键操作的核实 -ICH Q7 8.14 收率与收率偏差的处置 -ICH Q7 8.15 偏差记录与偏差调查 -ICH Q7 8.16 主要操作单元设备的操作状态指示 -ICH Q7 8.17 返工或重加工物料的处置,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.2 时间限制 -ICH Q7 8.20 工艺生产规程中的时间设置 -ICH Q7 8.21 非成品中间体的储存 -ICH Q7 8.3 中控与取样 -ICH Q7 8.31 建立监控质量变化的书面规程 -ICH Q7 8.32 中控由松至严 -ICH Q7 8.33 关键中控点和方法的确定 -ICH Q7 8.34 中控实施与调整 -ICH Q7 8.35 中控取样规程 -ICH Q7 8.36 取样完整性 -ICH Q7 8.37 中控过程的OOS（超标）处置,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.4 中间体与原料药混批 -ICH Q7 8.40 混批的定义 -ICH Q7 8.41 混批的规定 -ICH Q7 8.42 可以接受的混批方式 -ICH Q7 8.43 混批控制、记录与检测 -ICH Q7 8.44 混批的可追溯性 -ICH Q7 8.45 混批的验证要求 -ICH Q7 8.46 混批与稳定性 -ICH Q7 8.47 混批的有效期或复验期确定,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.5 污染控制 -ICH Q7 8.50 残留携带的污染控制 -ICH Q7 8.51 其他物料的污染控制 -ICH Q7 8.52 纯化后物料的污染控制,8.1 生产操作：8.10,中间体和原料药的原材料须在不影 响它们符合用途的适当条件下进行 称量。称量装置须在具备符合其目 标用途的适当准确度。,8.1 生产操作：8.10解读（续）,计算机物料控制系统介绍：物料控制在生产中是一个比较重 要的环节。这主要是因为在生产操作过程中，物料处于一种 动态变化之中。这种动态变化是通过包装上的状态标签来对 物料进行识别与控制实现的，这种物料控制方式要求人工辨 别物料的种类、批号、状态等重要信息和人工更换标签，费 时又费力，为生产中的物料控制带来一定的不便和造成差错 的潜在风险。计算机物料控制系统能对物料信息进行自动收 集、免除频繁更换状态标签，又能在使用时对物料信息进行 自动读取，并加以控制，从而有效地避免人为差错。计算机 物料控制系统的运行程序为：（1）接受物料：生成条型码 接收标签，包括物料代码、流水号及接收日期。,8.1 生产操作：8.10解读（续）,（2）原辅料信息传输到平台，这些信息包括流水号、状态 、失效/复验期、可用数量等。（3）制定包含原辅料信息在 内的生产指令。（4）生产部物料员把生产指令物料信息输 入系统，系统将自动校对该批物料的种类、状态、失效期、 及可用数量等信息，如果有偏差，系统将拒绝对该批物料的 使用。如果没有偏差，系统将根据物料的实际含量自动计算 其所需重量，并根据重量范围来确定使用称量装置。如果称 量装置不符合要求（例如未经校验或校验期已过），系统将 拒绝使用该称量装置。（5）系统开始称量并自动生成和打 印条码和称量标签。称量顺序为皮重、毛重、净重。如果重 量达到系统指定的偏差范围，物料将被接受，如果所称重量 超出偏差范围，物料将被拒收。,8.1 生产操作：8.10解读（续）,（6）生产部操作员在开始投料前，将采用手提式扫描仪在 投料现场对待投物料进行一次全面扫描，并与系统中的信息 比较。如属非本次的物料，在扫描时将会被拒绝，系统对任 何漏扫或缺料都将给出提示信息。计算机物料管理系统的优 越性：（1）物料不会混淆使用；（2）状态不合格的物料将 被系统自动剔除；（3）物料计算由系统自动进行，避免手 工操作的差错；（4）称量数据直接进入系统，避免人为记 录差错；（5）称量过程进度可以通过监测器观测，简易直 观；（6）控制称量装置校验状态，有效地保证衡器正常工 作；（7）称量条型码、标签和称量单由系统自动生成，提 高生产效率；（8）投料前数字化复核，有效防止少投料与 投错料现象；（9）可以生成多批次称量及物料使用报告， 便于产品跟踪。,8.1 生产操作：8.11,如果一种物料分为几部分供后面生产操作中所用，装载物料的容器须适用并标识有下列信息： -物料名称和/或物料编码 -接收或控制号 -物料在新容器中的称量 -必要时复查或复检日期,8.1 生产操作：8.11 解读,本条规范对生产操作中物料配发的容器和标识做出详细规定 。适用于分装物料的内包装材料包括：（1）塑料包装袋（ 适用于少量物料）；（2）带坚固内衬的塑料包装袋；（3） 计量式漏斗槽（适用于大量固体固体物料）。多种产品的物 料装载容器（例如计量式漏斗槽）用来分装物料时需要清楚 标识，并且按照书面规程妥善清洁。注意事项：（1）需要 为多产品车间物料流转桶建立使用与验证过的清洁程序，防 止不同物料之间的交叉污染。采用的清洁程序需要按照“最难 清洁”原则进行验证，确保清洁程序可以保证流转使用的物料 容器不会对物料形成交叉污染。（2）物料配发后剩下的多 余物料需要在检查容器密封状况完善并恰当标识后才能放回 原来的仓储区域，并按照“先过期先使用”的物料保管原则优 先使用。（3）确认容器上的标识符合本批次物料名称与数 量。,8.1 生产操作：8.12,关键的称重、测量或分装操作需要在监察下进行或处于同等的受控状态下。在使用之前，生产人员需要核实物料与批记录中说明的中间体和原料药是吻合的,8.1 生产操作：8.12 解读,本条规范对称重、测量或分装操作的关键操作提出了规范要 求。注意事项：（1）药企应明确关键的称重、测量或分装 操作受到监察或处在等同的受控状态之下，而操作的关键性 依据能够影响原料药或中间体质量的已知关键参数来确定。 非关键的物料称量不必受到监察。（2）在ICH Q7第2稿中规 定关键的称量操作需要受到监管，这个措辞不要求第2人在 操作现场。另外，“监管”一词意味着药企处在领导岗位 的人 需要执行这项任务。为了避免这种解释，于是选择使用“监 察”一词，这意味着任何人可以执行这项任务。（3）“监察” 这个词语的法律含义并不意味着在称量操作的整个过程中第 2人都需要至始至终在现场，后续的核实也完全满足这个词 语的要求，也就是说，“监察”意为第2人核查称量结果，但是 不必在现场。,8.1 生产操作：8.12 解读（续）,（4）一个能够记录所有称重或测量细节的系统可以视为一 个与第二人监察等同的典型控制状态。自动物料配发系统 （ WDS：称量与配料系统）可以视为这种系统。在这种情 况下，关键的重量和体积可以在批生产的最后时刻进行核 查。（5）cGMP/ERP系统对生产过程的控制简介：ERP是企 业资源计划管理软件，对生产过程的控制包括中间库管理与 工序物料交接由RFID电子标签作唯一识别；物料投料与交接 数量有电子秤自动采集；工序物料平衡由系统自动计算并阻 止不平衡现象继续运转；工序监督的第三方（工艺员、质量 员）必须介入运行过程；工序化验自动提出申请，自动阻止 不合格成品运转；设备运转数据自动采集进入电子原始记 录；人工输入原始记录具备修改后痕迹记录的功能；部分工 序具有自动控制功能，违反操作规程自动报警，停机。,8.1 Production Operation：8.13,Other critical activities should be witnessded or subjected to an equivalent control 其他关键作业应受到监察或等同的控制,8.1 生产操作：8.13解读,本条规范说明除称量和配发物料以外的关键作业也需要受到 监察或等同的控制。药厂需要确定哪些作业是关键的因此需 要受到额外待验监控。举例：（1）关键原料的投料，需要 安排对投料的数量、时间和次数的监控记录进行第2人核 查；（2）关键温度、压力、时间酸碱度等的控制，这些参 数在工艺验证中如果被确定为化学反应过程或发酵过程的重 要控制参数，那么这些参数的监测、调整与记录都需要有第 2人的核查。（3）原料药的结晶作业，该点对于原料药的晶 型控制至关重要。原料药的晶体结构与其关键性质如颜色、 生物药效、溶解度、密度等密切相关。晶体的生长外形对这 些性质也有影响，同时还影响加工工艺和配方。原料药的晶 型控制与温度、压力、添加剂等因素有关，这些控制作业的 过程记录都需要有第2人的监察或核查。,8.1 生产操作：8.14,生产控制中指定步骤的实际收率应与预期收率 进行比较。预期收率的范围应该按照实验室、 中试或生产数据来建立。应对关键工艺步骤的 收率偏差进行调查以确定偏差对受影响批次的 产品质量造成的影响或潜在影响。,8.1 生产操作：8.14解读,本条规范对生产重要步骤的收率或物料平衡控制作出了具体 规定。本条规范的要点是药厂应该需要对可能的收率预期与 变化进行评价，并确定什么是预期的收率和对质量的可能影 响。这就要求确认那些关键工艺中的关键步骤以确保收率偏 差的调查可以集中在这些关键步骤对产品质量的影响。收率 的建立与计算注意事项：（1）收率方面的变化很可能是生 产工艺没有按照预期控制范围（或验证的工艺控制范围）进 行的标志，因此对确定步骤中的收率变化的调查不仅可以控 制生产效率方面的变化，而且可以优化工艺连续性和确保产 品质量的一致性。（2）预期收率可以在指定的步骤中予以 确定，这些步骤可以是关键中间体、原料药合成最后一步 （3）计算干燥产品的收率较为容易。在潮湿产品或粗体产 品的情况下，有必要在分析和区别出期望产品后再计算收率,8.1 生产操作：8.14解读,（4）在某些情况下，由于产品残留在过滤器或干燥器之类 的设备中的数量不一样导致收率出现显著变化。在这种情况 下，监测收率的趋势或取一个范围的批次来计算收率更为合 适。（5）纯化步骤、连续生产工艺或伴有循环工艺（例如 母液回收）的收率实际上不能分批确定，可以按照每周或每 月的数据来进行计算。（6）收率偏差计算方法：收率分为 实际收率和预期收率，两者之比是百分收率即收率偏差： 实际收率 百分收率=-100% 预期收率,8.1 生产操作：8.14解读,（7）收率或物料平衡要规定偏差限度，而偏差限度应该规 定高低限。而某些企业仅规定低限，有偏重收率之嫌。且如 出现收率大于输入总量（理论产量）的异常情况时，也不予 追究，这是不妥的，因为这其中可能存在生产过程失控，或 有故意低限加工行为等。后者违反药典要求，即制剂“生产中 应按标示量100%投料”的规定。对规定的限度值应尽可能的 给定具体数据，而不是百分限度。如粉碎-过筛工序的投料量 是50KG，确定收率为98.5100.4%时，即规定的值为 49.2550.2KG属符合要求。这样做一是便于直观使用，二 是避免现场换算错误。可能时，可在限度值内设立警戒限与 行动限两项限值，以便更好管理。（8）超限时的管理：任 何明显偏离预期产量的情况，应记录并调查。对调查过程和 结果亦应记录。（转下页）,8.1 生产操作：8.14解读,在对超限原因尚无合理解释前，主管生产负责人应对该批产 品及与之有关的他批产品采取措施，予以“待验”隔离，阻止 转移或分发。（9）超限原因：导致超限可能有技术原因与 非技术原因，可能是单一的原因，也可能是复合的原因，甚 至要根据废品类别帮助寻找。如针剂澄明度废品率高时，可 能是原辅料质量、过滤（滤品及操作）、安瓿质量、清洁度 及洗涤方法（脱屑、色点）、封口操作（焦头、碳点、爆裂 玻屑）等原因所致。在确认原因后，采取纠正措施，防止再 现，必要时应修订限度，或修订生产工艺规程。（10）收率 或物料平衡的计算与控制，是企业的生产质量管理要求所必 需的。收率或物料平衡是GMP的要求，它利用输出中的全部 （成品率+损耗率）信息，来考核过程是否在受控下进行。 它是对质量体系运动的有效性与效率作出评估的依据。,8.1 生产操作：8.15,任何偏差都需要书面记载并予以解释。任何 重大偏差都需要进行调查。,8.1 生产操作：8.15解读,本条规范对生产偏差的调查作出了严格规定，短短的两句话 涵义十分广泛。这里定义的偏差是指相对于已批准和已验证 的中控生产过程中的指令或既定标准的任何偏离情况。中控 偏差状况可以分为一般偏差、主要偏差和重大偏差。根据本 条例，只有最后一种偏差需要调查。（1）一般偏差：偏离 操作规程的偏差，不直接影响产品质量、纯度或安全性。 （2）主要偏差：工艺过程参数超出质量标准范围，对产品 质量、纯度和安全性造成问题。例如收率、外观、温度、 PH、流速、载入体积的超标、柱子污染、关键设备失调（例 如高压灭菌柜）、体积或产品物料平衡出现问题等。,8.1 生产操作：8.15解读,（3）重大偏差：工艺运行错误，产品质量、纯度或安全性 受到影响。按照本条规范，中控偏差需要书面记录并提供解 释。具体如下：（1）记录制度。采用数据记录表格，书面 记载所有的一切偏差、主要偏差和重大偏差。所有、主要偏 差和重大偏差都必须在偏差发现时在批生产记录中予以记录 并签字以说明偏差曾经发生。这个记录应包括偏差的描述和 所采取的纠正措施。必须由相关主管签署和注明日期。纠正 措施应由相关主管或有经验的人提出。该人员将在过程记录 中签署以示批准。（2）报告制度。中控偏差还需要建立报 告制度化。一般偏差：主管-立即通知；部门负责人-审核； QA经理-审核；运行副总-不介入。,8.1 生产操作：8.15解读,主要偏差：主管-立即通知；部门负责人-立即通知；QA经 理-立即通知；运行副总-审核。关键偏差：主管-立即通知； 部门负责人-立即通知；QA经理-立即通知；运行副总-立即 通知。（3）具备中控偏差处置的相关文件，例如中控偏差 记录与报告表格，该表格属于中控文件化的一部分。执行本 条规范注意事项：（1）遵从中控偏差处理SOP是全体生产部 门操作员、班组长、经理的责任。每个生产班组的主管对各 种偏差负责，对生产中各种偏差和采取的决定负责，对确保 QA部门及时收到关于各种偏差的报告负责。（2）在中控中 根据SPC（统计学生产控制）方法进行质量控制，这种统计 可以把中间过程中的各种偏差控制在萌芽之中，不会把一般 偏差演变成主要偏差甚至结果不可逆的重大偏差。,8.1 生产操作：8.15解读,（3）对任何偏离确定的工艺步骤的情况需要书面记载。有 必要在生产记录中提供额外的篇幅以便于记录任何偏离生产 指令的偶然情况或偏差。（4）负责审阅生产记录的人员将 负责对鉴别哪些偏差属于重大偏差并需要进行调查。（5） 质量部门的人员应该负责审核重大偏差（不是整个生产批记 录）并确认这些偏差已经得到了调查。（6）重大偏差是指 对已确认的关键参数的变化或变动标准操作规程并可造成对 原料药或中间体质量的影响的明显变化。重大偏差总是需要 进行调查并说明相应的整改措施。（7）在偏差经常出现的 情况下，需要考虑对设备的再确认、重新培训操作岗位人 员、重新确定工艺参数或采取其它适当的措施。这种偏差分 析与评价可以作为年度产品评价报告的一部分。,8.1 生产操作：8.15解读,（8）常见生产偏差如下：不正确的原料投料、温度/压力/体积 参数超出确定的限度、未能正确遵守操作指令、工艺设备的损 坏或辅助设施失效、设备超出校验期、没有完成生产记录、对 确定的生产指令进行临时改动、未能达到中控限度、采用临时 代替的生产设备、原料药和中间体的外来污染、生产中操作员 忽略了某项步骤、混合时间超出了批生产指令规定的范围、混 批洒落在操作台上或地面上、设备或停电导致中间处理批次长 时间滞留、任何其他突发事件。偏差的危害：对生产质量产生 影响、终端关键步骤的工艺过程、对设备造成损害、在产品 （包括中间体）检测结果出来之前才能发现，造成生产损失。 需要特别指出的是，偏差记录与调查是执行欧美GMP中重要的 组成部分，不记录/不调查偏差对于生产质量管理还是遵守GMP 法规都是不利的。,8.1 生产操作：8.15解读,（9）偏差控制：对生产过程中发生的偏差，需按照关于偏差 控制的标准操作规程来进行处理。偏差控制包括分类、调查、 分析、决策四个部分。偏差分类包括重大/主要/次要偏差，偏 差调查需要覆盖批次留样到生产记录，偏差分析需要定性或定 量评价偏差对质量的影响程度，偏差决策则根据偏差的程度来 决定产品放行还是隔离。偏差控制SOP要点：（1）建立偏差处 理操作规程并在偏差发生时按照规程处置；（2）通知QA主管 并在获悉偏差后着手书面调查；（3）如果偏差影响后续生 产，暂停生产操作等待QA解决偏差和批准生产操作的指令； （4）书面记载偏差发生的所有信息（日期/时间、批次号、设 备、工艺步骤、涉及的人员）；（5）记载调查过程以便发现 偏差根源，调查过程中所有相关人员的情况介绍都需要按实记 录以便调查；,8.1 生产操作：8.15解读,（6）确认、审阅并按照变更控制规程批准对偏差的整改与预 防措施；（7）根据部署，评估偏差对产品、客户和设施等造 成的风险，并采取必要的后续措施（销毁产品、批次的扩大检 验、观察稳定性等）；（8）在偏差影响明确且偏差报告完成 后QA才能放行受偏差影响的批次；（9）QA和其他部门一起要 对偏差报告进行审阅和批复；（10）建立个人对偏差从跟踪到 完成调查、分析偏差和保持偏差调查文件资料的职责；（11） 指定专人负责偏差调查以确保偏差得到及时处置和解决； （12）任何部门或人员不得通过不记录、不报告、不调查等方 式掩盖偏差，如有发生，当事人需要承担掩盖偏差造成的经济 损失与法律制裁等后果；（13）加强偏差控制的培训，提高偏 差处理的技能，建立一个科学的偏差管理与控制机构，有效的 应对偏差发生和实施偏差处置。,8.1 生产操作：8.16,主要单元设备的工艺状态需要按照每一单元 设备、适当的文件、计算机控制系统或其他 方式予以标明。,8.1 生产操作：8.16 解读,本条规范的目的是明确设备的工艺状态，以帮助工艺操作人员 和监管人员恰当地控制工艺操作并避免设备的误用。以下情况 特别需要妥善控制：（1）批次号和运行中的工艺。需要标明 批次号和工艺运行的设备包括：反应罐、结晶罐、发酵罐、混 批机、干燥机、包装线等主要设备环节。（2）设备上的清洁 状态。设备的清洁状态或消毒状态需要在所有设备上标识，投 料与运转设备之前都需要对设备的清洁状态或消毒状态进行核 查，超出清洁或消毒期限的设备需要重新清洁或消毒后才能投 入使用。（3）处于维保中的设备、退役的设备、校验过期的 设备。这三种设备都是不能使用的设备，不得出现在批生产记 录中，状态标识牌也需要挂在显著之处，并不得因维修操作或 其他原因随意去除。与此同时，还需要预防这类设备对其他使 用中的设备的污染。,8.1 生产操作：8.17,有待再处理或再加工的物料需要妥善控制以 防止非法使用。,8.1 生产操作：8.17 解读,本条规范对需要再处理或再加工的物料作出了规定。再处理是 指对尚未达到质量标准的原料药按照既定的工艺规程对某一工 艺步骤重复操作。再加工指对尚未达到质量标准的原料药按照 修改的工艺规程重新生产。这两种处理方式是有差别的，但是 它们有一个共同的特点是针对未达到质量标准的物料，因此这 些物料需要妥善处理不得进入混批、包装等生产程序中。控制 的方法包括：（1）对于这些物料可以采用彩色编码的醒目标 签；（2）质量部门需要清楚的标识再处理或再加工的物料状 态并确保在生产部门使用这些物料之前已经经过了必要的批准 程序。（3）比较适合的控制需要再处理或再加工的物料的方 式是隔离、电子物料系统控制、特殊标签（上述的彩色醒目标 签）、封存需要再处置或再加工物料的设备、采取其他适当的 措施。,8.1 生产操作：8.108.17 小结,违法本节规范的主要缺陷：（1）FDA483缺陷性实例分析。这是 一个关于在生产记录和申报文件中掩盖生产偏差的实例。某合同 制造企业被委托进行一个悬浮剂型新处方药申请中的半成品均 质、成品以及稳定性样品的检测。FDA现场检查发现：（I）根 据举报该药企在首个申报批次（批次001）中提供了半成品均质 检测超标结果（OOS），该药企根据此结果当时就决定在第9步 的高剪切混合机中多混合10分钟。但是该批半成品生产开始后一 周内的生产记录中没有任何关于这附加10分钟的记载，在生产批 记录中也没有关于附加10分钟混合后再次取样检测的任何记录， 本批次文档中也没有关于附加10分钟的任何偏差报告。五周后完 成的偏差报告却说重新混合的001号批次和混合时间延长为30分 钟的批次002与批次003的都在本批次文档中记载了。,8.1 生产操作：8.10 8.17 小结（续）,该偏差报告只说明初始数据限时有非均质问题，对实际的定量 数据（超标样品的数量、出现超标结果的样品在混合机中的位 置、实际的超标检验结果）并没有进行讨论。被举报的批记录 中、偏差报告中或ANDA申报文件中存在的半成品均质超标初 始检测数据都没有实际记录。事实上，对于三个申报批次中的 任何一个，在批记录中没有任何数据记载半成品或成品检验结 果，在现场检查期间负责人被问起这个问题时，才把检测数据 复印件放进了该批次的文档中。值得注意的是，即使在这个时 候，关于批次001的超标结构仍然没有放进该批次文档中。同 一现场检查还对该药企的已经上市的悬浮液产品进行了CGMP 符合性监察。对于一个较老的已经批准且上市的产品，高剪切 混合步骤的操作指令是这样的：“混合二十（30）分钟”，（转下页）,8.1 生产操作：8.10 8.17 小结（续）,但是没有任何空间来记录本步骤的起始时间、停止时间或总时 间，每个批记录都在该步骤边上有2个签名，并且主批记录是 经由QA经理批准的。后续的检查又发现新药申报批次001、 002和003使用的高剪切混合机没有进行性能确认（PQ），而 按照该药企相关规定，设备性能确认报告在投入生产批次后就 须完成。QA经理对此缺陷无法提供任何解释。这个实例说 明：（一）该药企在新药申报批次的生产记录和申报文件中没 有如实描述和处理生产偏差，被举报后无法对相互矛盾或前后 不一致的做法做出合理解释，并牵连到已经批准上市的产品； （二）没有建立完善的处理生产偏差的文件（记录）、跟踪、 分析与决策机制；（三）缺乏GMP实施的完整性,FDA现场检查 官员从生产偏差的追究又发现了设备方面的缺陷，这实际体现 了QA系统的缺陷。,8.1 生产操作：8.10 8.17 小结（续）,（2）操作规程规定在原料药生产中使用的批生产记录是生产操 作过程中记录表的复印件，但是对已完成的批次检查发现批生产 记录与生产工艺规程中的记录并不一致，批生产记录中没有对所 有主要步骤予以记录，在许多情况下记录内容含糊不清。（3） 由于采用与生产指令和验证方案中不同的设备，作为预先验证的 所有四个批次均没有满足关于颗粒大小的规格要求。（4）对用 于原料药关键步骤的反应罐的检查发现插入反应物料中的温度计 不能读数。陪同检查的QA经理检查了该批次的批记录，然后靠 到温度计旁检查了温度计，解释当前温度处于正确的范围。检察 官要求生产经理对温度计读数，确认温度计不仅不能读数，而且 温度计底泡已经损坏，其中的液体已经没有了。不能确定温度计 什么时候损坏的，也不清楚温度计中的液体流向何处了。,8.1 生产操作：8.10 8.17 小结（续）,（5）检查发现初始的偏差调查报告解释在一个时间段中连续生 产的某产品两个批次由于效价不符合要求被拒收。在本检查一周 前编写的修改后的偏差报告解释操作人员承认没有对其中的两个 关键步骤进行监测，只是简单地记录了上几个批次的常见结果。 该修改后的偏差报告有以下问题：（I）未能解释车间主任如何 可以签署该批记录“我已经观察了所生产的批次，它们是按照规 定的指令生产的”；（II）未能记录偏差调查的程度以确定是否其 他批次中操作人员也没有恰当地监测和记录反应进程。与上述观 察相关的是，一个当时担班的受责生产人员报告早先的一个批次 最后产品混合物曾发生过从混合器中洒落到车间操作室地面的操 作事故，当时在场人员用扫帚和铲子清洁了场地并把物料重新装 载到混合器中。,8.1 生产操作：8.10 8.17 小结（续）,根据事后五个月后编写的调查报告，车间组长终于面对这个实施 并承认确实发生过。这个偶然事件在发生时没有记录也没有报 告。（6）FDA在对某药厂偏差报告审核后发现一些偏差的发生 和批次报废往往与那些知道做什么但是却想走捷径因而不按照操 作规程执行的操作经验更丰富的人员有关。（7）没有对生产过 程中的收率或物料平衡方面的差异进行调查。（8）物料配发没 有采用按照SOP指定的专人执行。（9）在投入下一批次使用前 容器上前个批次的标签没有去除，造成物料混淆。（10）物料和 半成品容器的标识实在可移走的盖子上。（11）生产设备上没有 标识正在生产的产品的名称与批次。（12）片剂打孔机中使用的 润滑油没有作为原材料来加以控制。（13）墙壁上张贴的生产指 令没有签字也没有签署日期。,8.2 时间限度： 8.20,如果在生产工艺规程（见6.41节）中对时间限 度做出了规定，这些时间限度满足满足以确保 中间体和原料药的质量。偏差需要书面记录并 予以评估。在工艺逐渐趋向于一个目标值的情 况下（例如PH调整、加氢反应、干燥到预设规 格），设置时间限度是不妥当的，因为反应或 工艺处理的完成需要依据中间过程取样和监测 才能确定。,8.2 时间限度： 8.20 解读,本条规范对时间限度做出了规定。时间限度 指的是对化学反应过程或发酵过程的时间控 制、中间体存留过程的时间控制、物料处理 与流转过程的时间控制。,8.2 时间限度： 8.21,暂存等待进一步工艺处理的中间体需要储存 在合适的条件下确保其适用性。 本条规范要求等待进一步处理的中间体保存 在适合其稳定性的条件下，这些储存条件必 须在生产工艺中予以明确。,8.3 中间过程取样与控制 8.30,需要建立书面的规程来监视引起原料药和中间体质 量性质变化的那些工艺步骤的进程和性能的控制。 中控与验收标准需要根据开发阶段所获取的资料或 历史数据来确定。 本条规范对与产品质量密切相关的工艺步骤要求严 密监控。而中控是在生产过程中对质量进行监控， 对生产的产品是否符合质量标准及时提供信息，预 测生产过程的漂移，采取措施及时纠正，过程控制 是生产部门特别是生产现场管理人员的责任，技术 上可以通过SPC（统计过程控制）、PR（参数放行） 和PAT（过程分析技术）来实现。,8.3 中间过程取样与控制 8.30解读,中控管理技术简介：（1）SPC是Statistic Process Control的 缩写。SPC采用的是质量控制图表方法来监测和控制生产过 程。中控质量控制的SPC方法就是从进行中的生产过程中抽 出一定数量的样本，然后将这些样本的结果对质量参数作图 （控制图），监测生产过程的质量动态。（2）PR（参数放 行）Parametric Release的缩写。PR是是一种替代终端无菌 检验的无菌放行程序。（3）PAT（过程分析技术）是 Process Analytical Technology 的缩写，制剂和原料药生产 过程都可采用。随着面向21世纪GMP的逐步推广，SPC、PR、 PAT三者紧密结合，才能确保质量从终检模式向过程控制的 高级阶段发展。,8.3 中间过程取样与控制 8.31,验收标准语类型以及检测程度需要依据被生 产的中间体或原料药的性质、正在进行的反 应或工艺步骤和该过程对产品质量变化的影 响程度。较宽松的中控在早期过程控制中是 合适的，而较严的控制对后期的工艺处置步 骤（例如分离与提纯步骤）则是恰当的。,8.3 中间过程取样与控制 8.31,本条规范对中间过程控制的验收标准的建立提出了原则要求。 （1）验收标准的建立需要依据检测的类别。中控分为2类： （I）过程相关类型。如温度、PH、压力、时间等；（II）产 品相关类型，如纯度、晶型、溶剂残留等。（2）验收标准的 建立需要依据过程操作的类别。常见的类别有（I）反应（II） 萃取（III）蒸馏（IV）结晶（V）离心/过滤（VI）干燥。（3） 验收标准的建立须依据关键质量指标（CQA）。（4）验收标 准的建立虽然可以采取“先宽后严”的原则，但是以下步骤必须 从严：（I）高选择性提纯步骤（II）影响产品关键指标的步骤 （III）反应终点步骤或干燥步骤。,8.3 中间过程取样与控制 8.32,关键的中控（和关键的过程监测）包括控制 点和方法均应有书面说明并得到质量部门的 批准。 本条规范强调了中间过程控制文件化和质量部门批 准的必要性，体现2个要点：（1）GMP的可追溯 性；（2）GMP的变更控制。,8.3 中间过程取样与控制 8.33,中控可以由合格的生产部门人员操作，可以 再没有质量部门事先批准的情况下对工艺进 行调整，如果这种调整是在质量部门批准指 定的限度内进行的话。所有（关于调整）的 检测与结果都应书面记录成为批记录的一部 分。,8.3 中间过程取样与控制 8.33解读,本条规范为调整中控的条件或方法提供了重 要依据，与前一条规范比较，本条例允许生 产操作人员可以有限度地对工艺控制参数进 行调整，这里的限度是既定的限度，就是工 艺控制规程中经验证的生产控制参数范围。 在执行本条例的实践中，可以在批生产指令 中对关键的生产参数控制（CCP）给定一个操 作范围，这样一来操作人员在这个给定范围 内的调整是合理合法的。,8.3 中间过程取样与控制 8.34,中间过程物料、中间体和原料药的取样方法 应具备书面操作规程。取样计划和规程应建 立在科学合理的取样实践基础之上。 本条规范要求中控取样符合两点基本要求：取样规 程的文件化和取样计划的科学合理化。,8.3 中间过程取样与控制 8.35,中控取样实施应该采用为避免所取物料和中 间体或原料药受到污染专门制定的规程。所 建的规程还应能确保采集后样品的完整性。,8.3 中间过程取样与控制 8.36,通常不必要对以监测或调整工艺为目的而进行的中控检 测进行超标（OOS）调查。 本条规范说明与成品OOS结果不同，中控发生的检测超标（OOS） 情况通常不需要进行OOS立案调查，因为这些检测目的不是放 行，而是监控和调整工艺，这种调整对质量的影响是生产工艺规 程允许的并经过工艺验证的。,8.4中间体和原料药的混批 8.40,在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同质量标 准的物料组合在一起产生一种均匀的中间体或 原料药。把单个批次中的组分进行中间过程的 混合（例如从一个结晶批次中收集数次离心载 料）或把几个批次的组分混合在一起进行进一 步加工被视为生产工艺的一部分，而不视为混 合。,8.4中间体和原料药的混批 8.41,超标（OOS）批次不能为了达到质量标准而 与其他批次混合。每个进入混批的批次必须 是按照既定工艺生产的，在混批前依次进行 过检测并证明符合适用的质量标准。,8.4中间体和原料药的混批 8.41解读,本条要点：（1）这里的OOS包括物理和化学性质两 方面的超标，混合前，需要混批的批次在物理和化 学方面质量标准都需要满足条件。以此保证混合后 不发生物理和化学性质上的变化，使物料质量均匀。 （2）需要混合的物料在混合前必须用相同的质量标 准进行检验（不一定是全检），检验项目必须是能 够体现混合后不会发生改变的那些项目。混合后还 必须对可能发生改变的项目进行检验，包括堆密度、 粒径分布、晶型等。（3）严格按照混批操作规程操 作，包括隔离OOS批次，防止出现混批后的OOS。,8.4中间体和原料药的混批 8.42,可以接受的混批操作有（但不限于）： 混合小批次以加大批次 混合几批相同中间体或原料药的尾批（即相 对小量的孤立批次）形成一个单个批次。,8.4中间体和原料药的混批 8.43,混合工艺需要妥善控制和记录，混合的批次 在适当的情况下需要检测其与既定质量标准 的符合性。,8.4中间体和原料药的混批 8.44,混合过程的批记录需要具备针对组成混合批 的每单个批次的可追溯性。,8.4中间体和原料药的混批 8.44,本条规范是GMP中的可追溯性在中控方面的具体要求。与再处 理（reprocessing）和再加工后（reworking）的物料不一样， 两批或几批物料混合后产生的新批次批号与组成混合批次的每 个小批次的批号是不一样的，因此需要专门关注混合后批次的 追溯问题。保证可追溯性需要合理可行的批号管理制度：（1） 混批批号依据产生的日期编制，统一编制，不得更改；（2）同 期生产的批次，混批的生产日期就是混合的日期；对于非同期 生产的批次，最早的批次的日期定为生产日期；（3）混批的有 效期按照批次中的最早生产日期制定；（4）参加混批的所有单 个批次需要进行质量检测，不符合质量标准的不得混批；（5） 超过3个月的批次不宜进行混批（除非进行全检后没有问题）； （6）参加混批的单个批次在数量上不宜超过最小包装（即尾 批）。,8.4中间体和原料药的混批 8.45,在原料药的物理指标很重要的情况下（例如 原料药计划用于固体口服制剂或混悬剂）， 混合操作需要验证以证明混合后批次的均匀 性。验证应包括可能影响混合过程的关键指 标（例如粒径分布、堆密度和振实密度）。,8.4中间体和原料药的混批 8.45解读,本条规范对混合提出了有条件的验证要求，这个条件就是当原 料药用于固体口服制剂的时，需要确认混合后粒度分布、堆密 度、振实密度的均匀性。（1）原理：用于制备固体制剂或混悬 剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度、稳定性、 外观质量、色泽、味道、含量均匀度等均有较大的影响，必要 时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度。测定粒 子大小的方法有筛析法、显微镜法、沉降法和计数法等；（2） 验证措施：（I）过筛后再进行混合或混合后过筛（简单）； （II）调查结晶温度、搅拌速度、浓度、降温速度、PH、晶型 等因素对粒度分布的影响（复杂）；（III）调查不同的混合气 对粒度分布的影响。,8.4中间体和原料药的混批 8.46,如果混合对稳定性产生负面影响，需要对混 合后最终批次进行稳定性检测。,8.4中间体和原料药的混批 8.46解读,本条规范提出了原料药混合可能产生的另一个问题即稳定性的 问题。本条例主要是指原料药混合的粒度分布均匀性与原料药 在固体口服制剂和混悬剂中的稳定性问题。原料药的晶型与稳 定性关系密切，不同晶型具有不同的粒度，因此孔子和原料药 的晶型是实施本条GMP要求的重要措施。（1）多晶型现象； （2）晶型与物化性质：同质晶型不仅物理性质不同、生物利 用度和生物活性往往也有明显差异；（3）晶型与制剂的稳定 性；（4）晶型的转化。在一定条件下晶型之间可以互相转化。,8.4中间体和原料药的混批 8.47,混批的有效期或复测期需要根据混批中最早 的尾批或批次制定。 本条例为混批的有效期或复测期做出了明文规定，本条例适 用于把小批次混合成商业批次的两种情况：（1）同期或近 期批次的混批；（2）尾料的混批。这是GMP中明文规定的2 种混批方式。这2种混批方式的特点是生产日期、有效期和 复测期都可以比较容易确定，可追溯性也很清晰。处理尾料 执行本条须注意：（1）采用ICHQ7中没有例举的其他混批 方式需要进行混批验证。（2）把尾料全部收集起来重新处 理（即使是进行一道工序）并符合既定质量标准，这种混批 可以视为是新的批次，因此有效期与复测期都可以按照生产 日期制定。,8.4中间体和原料药的混批 8.408.47小结,违反本条例的常见缺陷举例,8.5 污染控制 8.50,残留物在妥善控制的情况下可以带入相同的中间体 或原料的后续批次。这方面的例子包括粘附在微粉 机壁上的残料、卸料后滞留在离心机料筒中的潮湿 结晶残留层、以及在转移物料至下道工序时从加工 设备中卸液体或晶体物料的情况。这种物料携带不 应产生可以超出规定的原料药杂质含量范围的降解 物或微生物污染物。,8.5 污染控制 8.50解读,本条例允许药厂有条件地把设备中的残余物料携带到后续批 次中。这个条例的最大用处是可以简化连续生产中的设备清 洁，特别是可以协助确定那些长期用于一种产品生产的设备 的清洁频率。但是，该条例在以下两种情况应用时需要特别 注意：（1）残留物料具有因降解或微生物生长引起污染的 可能性；（2）不同批次之间的残留量比较大，特别是在过 滤器或干燥器设备中。这两种情况下，药厂需要证明没有超 出允许范围的杂质或微生物污染的发生。,8.5 污染控制 8.51,生产操作需要按照能够防止中间体或原料药 受其它物料污染的方式来进行。 本条例是对生产过程中防止交叉污染提出了要求。此规范虽 简单，但是实际要求的内涵相当复杂，包括对设施和设备的 综合要求。 在对经纯化后的原料药处置时，需要采取防 范