肿瘤学教学课件（暨南大学）原发性肝癌

原发性肝癌,学 习 目 标,掌握：临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗原则 熟悉：病因学、病理学、影像学及TNM分期 了解：基础研究及治疗新进展,原发性肝癌,肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤,肝 脏 解 剖,最大的腺体 最大的实质性脏器 男性为1230-1450g，女性为1100-1300g 占体重的1/50-1/40 胎儿和新生儿达体重的1/20,分叶与分段 管道系统 血供,分 叶 与 分 段,根据肝内管道（包括肝动脉、门静脉、胆管和肝静脉） 的分布以肝裂（正中裂、左叶间裂、右叶间裂）为肝内 分叶的自然界线，分五叶 以肝裂和门静脉在肝内的解剖分布为基础，分八段,正中裂：起自胆囊切迹，向后上方抵于肝左静脉进入下腔静脉 左侧壁，在肝上面及下面投影称为Cantlie线，裂内有肝中静 脉，将肝脏分为左、右半肝 左叶间裂：起自脐切迹，向后上方抵于下腔静脉左壁，在膈面 以镰状韧带为界，脏面以左纵沟为标志，将左半肝分为左外 叶、左内叶 右叶间裂：自肝右下缘，斜向上方抵于下腔静脉后壁，将右半 肝分为右前叶、右后叶,分叶和分段,I段 尾状叶 II段 上段 左外叶 III段 下段 左叶 IVa段 上部 左内叶 IVb段 下部 （中叶） V段 下段 右前叶 VIII段 上段 右叶 VI段 下段 右后叶 VII段 上段,管 道 系 统,肝下面于后方有左、右两条纵沟和一条横沟 横沟为第一肝门，门静脉、肝动脉和肝管在此入肝实质 右纵沟前方为胆囊窝，后方有下腔静脉通过腔静脉窝，肝左、 中、右静脉在此上方注入下腔静脉，为第二肝门 肝尾状叶及右叶脏面有10条左右的肝短静脉直接注入下腔静 脉，为第三肝门 左纵沟前方有肝圆韧带，后方有静脉韧带,Glisson系统：门静脉、肝动脉、肝胆管包裹于 Glisson鞘，经第一肝门出入肝实质 肝静脉系统：在肝内的行径与门静脉相交叉，收集 肝内静脉回血，汇合为肝左、中、右 三支主干，经第二肝门入下腔静脉， 流入心脏,淋 巴 引 流,浅淋巴管 位于肝被膜深面，形成淋巴管网 与深淋巴管相通 深淋巴管 一部分沿肝静脉引流至膈淋巴结 一部分沿门静脉引流至肝门部淋巴结,血 液 供 应,正常肝脏：入肝血液20%-25%来自肝动脉，70%- 80%来自门静 脉，每分钟进肝血流量相当于心脏搏出量的1/4，约1500ml，肝 动脉和门静脉氧之比为50%：50% 肝硬变：肝动脉和门静脉氧之比为75%：25% 肝癌： 绝大部分由肝动脉供给，边缘血液来自门静脉,生 理 功 能,代谢 胆汁生成 解毒 凝血 免疫 热量产生 水、电解质调节,代谢功能 人体所需的糖、蛋白质、脂肪、维生素、激素都是通过肝脏 或在肝脏参与下完成代谢 调节葡萄糖的功能最活跃，是合成和储藏糖原的场所 参与维生素的代谢，储存维生素A、B族、D和K等 调节营养供应和能量需要的平衡 胆汁生成、排泄 每天肝脏制造出800-1000ml胆汁进入肠道 胆汁含胆固醇、胆盐和胆红素及其他代谢产物,解毒作用 清除血内的外源性、内源性化学物质、细菌和其他颗粒物质 通过氧化、还原、水解和结合等方式排放有害物质 凝血机制 制造体内所有凝血因子,免疫功能 最大的网状内皮细胞吞噬系统，吞噬、隔离、消除、 改造入侵和内生的各种抗原物质 其他功能 参与人体血容量、热量的产生和水、电解质调节,流 行 病 学,全世界 发病率列恶性肿瘤第6位 发病率呈上升趋势 我国 发病率和死亡率均呈上升趋势 死亡率居第2位,发病有明显的地区性分布 以东南亚、西太平洋地区、非洲东南部发病率高 我国是高发区 我国分布特点 沿海高于内陆，东南沿海江河海口或岛屿高于其他沿海地 区，是我国高发区 农村死亡率高于城市,年龄分布 可发生于各个年龄组，平均年龄43.7岁 30岁以前死亡率较低，30-44岁居死亡第一位 高发区多为于青壮年，低发区多见于中老年人 性别特征 高发区男性多于女性，男女比例（3-8）：1 低发区男女比例（1-2）：1,病 因 学,肝癌的发生 多阶段、多因素协同作用 经过启动、促癌和演进等多步骤过程 多个癌基因和相关基因参与，多个基因突变的结果 肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮水污染是三大因素,乙肝病毒与肝癌关系密切 HBV与肝癌流行地理分布接近 肝癌患者HBV阳性率高于正常人群 HBV携带者肝癌发病率高于正常人群 肝癌家系中HBV感染呈聚集现象 肝癌及其癌周肝组织HBV标志显著增加 肝癌细胞中存在HBV DNA整合,乙肝病毒导致肝癌的可能解释 通过HBV-DNA的插入激活细胞基因 HBV通过病毒产物如HBsAg激活细胞基因 持续HBV感染引起炎症、坏死、再生，某些原癌基因激 活，改变肝细胞遗传稳定性,丙肝病毒 发达国家肝癌的主要病因 黄曲霉毒素 黄曲霉毒素B1是最强动物致癌剂之一，诱发肝癌最小剂量 10ug/天 饮水污染 水中致癌物：六氯笨、苯并芘、多氯联苯、蓝绿藻,饮酒 与染色体丢失、氧化应激、肝脏维甲酸含量减低、DNA甲基 化水平变化、遗传易感性等有关 乙醛引起肝细胞损伤，导致机体氧化应激水平增高，引起 DNA损伤 遗传 肿瘤家族史是家族聚集性和遗传易感性的表现 随亲缘关系递减，发病危险递减，仍高于一般人群 肝癌患者较多出现染色体异常,其他因素 营养不良、农药、性激素、肝吸虫、微量元素缺乏、吸烟等 分子生物学研究 在肝炎病毒或化学致癌物等外界致癌因素的作用下，导致体 内不同时期的多个原癌基因激活成癌基因及多个抑癌基因失 活，导致细胞生长失控，出现细胞癌变 可能相关基因：N-ras、C-myc、P53等,正常肝脏 脂肪肝 肝硬化 肝癌 酒精肝 急慢性肝炎,病理组织学分型,肝细胞癌 胆管细胞癌 混合细胞癌,肝细胞癌 在我国占原发性肝癌的95%以上 癌细胞类似正常肝细胞，但大小不一，为多角形，胞质丰 富，呈颗粒状，有时分泌胆汁，细胞多排列呈索状，细胞 索间可有丰富血窦，无其他间质分为梁索型、腺样型、实 体型、硬化型 按分化程度分为I、II、III、IV级,I级 细胞分化最好，癌细胞排列呈细梁状 II级 细胞核较大、浓染胞质丰富呈嗜酸性 III级 细胞核的浓染更显著，出现瘤巨细胞 IV级 细胞最少分化，核强浓染，占据细胞的大部分，胞质常缺 乏，细胞间缺乏连接,胆管细胞癌 在我国占原发性肝癌的3%左右 起源于肝内胆管上皮，一般不伴肝硬化 癌细胞呈柱状或立方形，胞质呈嗜酸性，无胆汁小滴，偶 有黏液分布，排列成腺泡状、囊状或乳头状，间质结缔组 织多，血管丰富 混合细胞癌 包含肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分,大体分型,Eggel 1901年提出肝癌病理大体分类法 巨块型 结节型 弥漫型 我国肝癌病理协作组1982年提出分类 块状型 结节型 弥漫型 小癌型,我国大体分型,块状型 直径5cm以上单个肿瘤或多个癌结节融合而成 直径在10cm以上为巨块型 瘤边常伴有散在的子瘤，癌瘤生长快，中心多发生坏死，破 裂后引起腹内出血 门静脉系和肝静脉可见癌栓 结节型 单个癌结节直径在3-5cm或直径在5cm以下多个大小不等癌 结节，癌结节可散在分布或相互融合,弥漫型 癌结节较小，弥漫分布整个肝脏 此类型较少见 小癌型 单个癌结节直径3cm或相邻两个癌结节直径之和3cm 小癌灶的边界清楚，常有包膜,癌 前 病 变,肝细胞不典型增生 LCD 肝炎后肝硬化肝脏 腺瘤样增生 AH 不典型腺瘤样增生 AAH,小 肝 癌,单个癌结节直径3cm或相邻两个癌结节直径之和3cm 混杂在肝硬化结节内，多呈膨胀性生长，有完整的肿瘤包膜 癌组织多分化良好，保留肝脏的基本结构，癌细胞分化较高，大多为I或II级的癌细胞 少数也出现门静脉癌栓和卫星灶,肝病背景,临床表现 肝癌患者有患乙型肝炎的病史、乙肝表面抗原阳性或丙肝 抗体阳性以及急、慢性肝炎和肝硬化 组织病理 91.6%以上肝细胞癌合并慢性肝炎和肝硬化 肝硬化 我国肝癌患者合并肝硬化达84.6%以上 病理可见3cm的小结节型或3cm大结节型 慢性肝炎 慢性持续性肝炎和慢性活动性肝炎,转移特点,肝癌细胞肝内蔓延和转移 血窦 门静脉肝内播散 同侧对侧 肝静脉体循环转移肺、骨、肾上腺、 脑、皮下 肝癌细胞直接浸润 膈、胃、结肠、网膜 胆管细胞癌淋巴道肝门和锁骨上淋巴结,临床表现,亚临床期 临床期,亚临床期,又称早期肝癌，指没有明显肝癌的症状和体征者， 通常是采用甲胎蛋白（AFP）和影像器材体查所发现 早期诊断对提高肝癌的生存率非常重要,发现途径 人群普查 高危人群的普查与随访 健康体检 发现方法 采用AFP和影像学相结合的定期普查 每年1或2次，以B超为主，必要时可用CT或MRI,高危人群 肝癌高发区自然人群 有肝炎病史或HBsAg+者 有肝癌家族史者 原发性肝癌切除术后患者,临 床 期,临床期肝癌属中、晚期肝癌 常见临床表现 右上腹疼痛、不适、胀满 上腹部包块 食欲减退 乏力和消瘦等,右上腹疼痛 持续性钝痛、刺痛或胀痛，夜间或劳累后加重 消化道症状 腹胀、食欲减退、恶心、呕吐等 全身症状 乏力、消瘦等 发热 多为37.5-38，个别可高达39 ，弛张热,腹泻 不常见，可不伴腹痛，一般在进食后即发生 上腹部肿块 右叶肝癌：肝上界上移，查体肋下肝大但无结节 右叶下段：可右肋下直接扪及肿块 左叶肝癌：剑突下肿块或左肋下肿块 黄疸 多为晚期表现或由重度肝硬化引起 肝门区胆管细胞癌易早出现黄疸或胆管炎表现,腹水、下肢浮肿 为晚期表现，腹胀、移动性浊音、常伴双下肢浮肿 其他 出血倾向、右肩背疼痛、皮肤瘙痒等 肝硬化：脾大、肝掌、肝舌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张 转移 肺转移：弥散肺内的多个小圆形病灶，粟粒样表现 骨转移：疼痛、局部肿痛、功能障碍、病理性骨折 常见于脊椎骨、髂骨、股骨和肋骨 其他转移相应部位症状,诊断与鉴别诊断,实验室检查 AFP 其他标记物：CEA、CA199、GGT等 肝功能及乙型肝炎抗原抗体系统,AFP的价值 确立诊断： AFP200ug/L持续2个月或AFP400ug/L持续一个 月，无活动性肝病的证据，并排除妊娠和生殖腺胚胎癌 早期诊断：AFP升可早于肝癌症状出现6-12个月 判断疗效、复发：每3-9.5天减半，两个月内降至正常 估计预后：AFP浓度及动态变化与肝癌的症状、预后和肝癌分化 程度有关 肝癌的普查：与B超相结合，1或2次/年,影像学检查 超声 CT MRI 肝动脉造影 PET 其他 细胞学检查 病理活检,B超的价值 确定肝内有无占位性病变，与AFP联合普查初筛诊断 提示占位性病变的性质，鉴别是液性或实质性占位 有助于了解肝癌与肝内重要血管的关系，利于指导手术 有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官的播散与浸润，显示肝 内门静脉及其属支是否有瘤栓 可行超声引导下经皮肝穿刺活检或瘤内无水乙醇注射,B超表现 小于2cm直径结节：多为圆形或椭圆形低回声灶，可认的边缘 与细薄的包膜，内部回声细而较均匀，其中心稍强，无明显血 管穿其中，呈“牛眼状”结节；少数呈等回声型或回声增强型 大于2cm直径结节：常有明确边界，肿瘤愈大包膜愈趋于不完整 ，半数左右具清晰声晕，回声分布极不均匀，可出现周围子结 节或蟹足状伸展及出现中心坏死、液化等症状，结节后方回声 降低，为较大肿瘤对超声的衰减；大结节如在肝叶内部，常可 显示周围血管受压变细，并可在左、右门静脉主干中出现癌栓 和肝内转移灶,CT的价值 是肝癌定位和定性诊断中最重要的常规项目 能准确显示病灶在肝内的位置、数目、大小及其与重 要血管的关系,CT的表现 平扫：圆形、椭圆形、片状或不规则的低密度影，肿瘤内部密度 不均匀，边缘清楚或不清 增强：肝动脉期癌瘤呈高密度增强；门脉期内肝组织密度不断上 升，肿瘤密度逐渐下降；病灶中心不断增强的低密度区为 肿瘤坏死 门静脉癌栓：平扫门静脉扩张、腔内有高密度影，增强后为腔内 低密度影或密度不均匀,MRI表现 T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，N（H）加权像多数肿 瘤与周围肝实质信号差别不大，或肿瘤部分表现为略高信号 巨块和结节型MEI能很好显示肿瘤的部位、大小、范围；弥漫 型常显示不清 瘤内中心坏死可见瘤内高低信号共存混杂 门静脉、肝静脉和下腔静脉中的瘤栓可使血液流动效应消失， 在T1加权和N（H）加权像呈较高的信号，T2加权像呈较低信号,肝动脉造影检查指征 临床疑肝癌或AFP阳性而其他显像阴性者 各种非侵入性显像方法难以确定占位病变性质者 肝动脉栓塞疗法者,肝动脉造影主要表现 肿瘤血管，出现于早期动脉相，见肿瘤区内出现管腔大小不均 的紊乱血管 肿瘤染色，出现于实质相，肿瘤密度较周围肝实质浓，显出肿 瘤的大小和形态 肝动脉及其分支移位、扭曲、拉直或扩张 肝动脉分支受肿瘤侵犯可呈锯齿状、串珠样或僵硬状态 动静脉瘘 “池状”或“湖状”造影剂充盈区等,PET的作用 了解肝癌的全身转移情况 疑为肝转移癌时查找肿瘤的原发部位 评价肿瘤的良、恶性及恶性程度 肿瘤治疗后的疗效评估，确定有无残留或复发,诊 断 原 则,先进的影像学检查必不可少 先做无损伤的检查 必要时再进行损伤性检查 经各种检查仍无法明确诊断者，必须密切随访复查或 考虑剖腹探查,临床诊断标准（2001年）,排除妊娠、生殖腺胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌 AFP400ng/ml，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏 或影像学检查有肝癌特征的占位性病变 AFP400ng/ml，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变 或有两种肝癌标志物阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性 病变 有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶,临床分期标准（2001年）,Ia 单个肿瘤直径3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移，ChildA Ib 单个或两个肿瘤直径之和5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处 转移，ChildA IIa 单个或两个肿瘤直径之和10cm，在半肝或两个肿瘤直径之和5cm 在左右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移，ChildA IIb 单个或多个肿瘤直径之和10cm，在半肝或多个肿瘤直径之和5cm 在左右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移，ChildA IIIa 肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或 远处转 移之一，ChildA或B IIIb 肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论，Child C,肝硬化的Child-Pugh分级,国际标准比值（INR）,临床分期标准（TNM）,Tx 原发肿瘤情况不明 T0 无原发灶存在证据 T1 单发肿瘤，无脉管侵犯 T2 单发肿瘤伴脉管侵犯，或多发肿瘤直径均5cm T3 多发肿瘤任一直径5cm，或肿瘤侵犯门静脉肝静脉 主要分支 T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（胆囊除外），或穿透脏层腹 膜,Nx 区域淋巴结不明 N0 无区域淋巴结转移 N1 有区域淋巴结转移 Mx 远处转移不明 M0 无远处转移 M1 有远处转移,I期 T1 N0 M0 II期 T2 N0 M0 IIIA期 T3 N0 M0 IIIB期 T4 N0 M0 IIIC期 任何T N1 M0 IV期 任何T 任何N M1,组织学分级： Gx 组织学分级不明 G1 高分化 G2 中等分化 G3 低分化 G4 未分化 纤维化分级：F0 纤维化分级0-4（无至中等纤维化） F1 纤维化分级5-6（严重纤维化或肝硬化）,临床分期标准（TNM）,Tx 原发肿瘤情况不明 T0 无原发灶存在证据 T1 单发肿瘤，无脉管侵犯 T2 单发肿瘤伴脉管侵犯，或多发肿瘤直径均5cm T3 多发肿瘤任一直径5cm，或肿瘤侵犯门静脉肝静脉 主要分支 T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（胆囊除外），或穿透脏层腹 膜,临床分期标准（TNM）,Tx 原发肿瘤情况不明 T0 无原发灶存在证据 T1 单发肿瘤，无脉管侵犯 T2 单发肿瘤伴脉管侵犯，或多发肿瘤直径均5cm T3 多发肿瘤任一直径5cm，或肿瘤侵犯门静脉肝静脉 主要分支 T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（胆囊除外），或穿透脏层腹 膜,鉴 别 诊 断,AFP阳性肝癌的鉴别诊断 妊娠期 生殖腺胚胎性肿瘤 消化道肿瘤：胃癌、胰腺癌等 急性肝炎 慢性肝炎、肝硬化,鉴 别 诊 断,AFP阴性肝癌的鉴别诊断 继发性肝癌 肝血管瘤 肝囊肿和肝包虫病 肝脓肿 肝肉瘤 肝腺瘤 肝局灶性结节性增生 肝结核 邻近器官肿瘤：胆囊癌肝侵犯、胃平滑肌瘤或肉瘤,治 疗 原 则,早期有效治疗 术后5年生存率：小肝癌60-70%，大肝癌20%左右 根治性治疗手段：手术切除、肝移植、局部消融 综合治疗 治疗手段：手术切除、介入治疗、局部治疗 多学科综合治疗是治疗最主要原则之一 反复治疗,大肝癌（5cm） 小肝癌（5cm） 可切除 不可切除 可切除 不可切除 根治性切除 全身化疗 根治性切除 局部消融 肝移植 动脉化疗 ？ 肝移植 根治性切除,治疗-手术,分类： 肝切除、肝移植及术中非切除性手术 适应症：一般情况良好，无明显重要器官器质性病变 肝功能正常或仅轻度损害（Child-Pugh A级） 肝功能B级经短期护肝治疗后恢复到A级 无不可切除的肝外转移性肿瘤 禁忌症： 伴有严重肝硬化或伴黄疸、腹水 门静脉主干有癌栓形成 肿瘤较大、切除后余肝不足以代偿 肿瘤远处转移 心、肺、肾等重要脏器严重损害，估计不能耐受手术,治疗-肝切除术,根治性切除： 肿瘤数目不超过2个 无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及腔静脉癌栓 无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌 术后2个月内AFP降至正常水平（术前AFP阳性）和影像学未见肿瘤残存 并发症：肝功能衰竭、出血、膈下感染、胆汁瘘、消化道出血 二期切除：术前评估不能手术切除或经手术探查认为不能切除的肝 癌，经介入治疗、局部治疗、放疗等治疗手段，待肿瘤缩小、 降期后 再行手术切除,治疗-肝移植术,适应症（Milan标准） 单个肿瘤直径5cm或肿瘤个数3个，且每个肿瘤 直径3cm ，无肝内大血管浸润，无肝外转移 选择标准 局限性肝癌，不伴肝硬化，首选肝切除 局限性肝癌，合并肝硬化，肝功能失代偿（Child C 级）且符合移植条件，首选肝移植,治疗-非切除性手术,术中经肝动脉插管药物灌注或栓塞化疗 术中门静脉插管化疗 术中肝动脉结扎 术中肝肿瘤微波固化、射频消融、无水乙醇瘤内注射、 液氮冷冻、高功率激光气化等,治疗-经皮肝动脉栓塞化疗术,适应症 不能手术切除、虽可切除但估计不能耐受手术、复发 性肝癌无法手术或肝癌切除术后估计仍有癌残留等 禁忌症 肿瘤体积占肝实质70%以上、肝功能严重损害、全身 情况差且估计不能耐受治疗、肿瘤远处转移 栓塞剂 碘化油、明胶海绵、药物微球或不锈钢圈 化疗药物 阿霉素类、铂类、氟尿嘧啶、丝裂霉素 疗效 1年生存率44-66.9%，生存期延长8-10月,局 部 治 疗,化学消融 瘤内无