肿瘤学教学课件（暨南大学）肿瘤学总论讲稿上篇

临床肿瘤学总论 Clinical Oncology,暨南大学第二临床医学院肿瘤学教研室 深圳市人民医院肿瘤科 申维玺 Tel: 22942709 Mobile:E-mail: 13600436895126.com,临床肿瘤学 导言,选修课：欢迎选修！了解、熟悉、掌握 课程的重要性 生命健康的重要性 医生职业的必要性 教材的选择：不完全拘泥于本教材 课程学习的侧重点：临床有关 总论学习的目的和效果：掌握肿瘤防治的总体概况 肿瘤的研究进展迅速、分支领域繁多、知识涉及面广阔 论语述而：三人行，必有我师焉。,肿瘤的概念和基本特征,肿瘤(Tumour)的概念 肿瘤是机体在各种致瘤因子的长期作用下，引起细胞遗传物质的改变，导致基因表达失常，细胞异常增生而形成的新生物 肿瘤是一类以局部表现为肿块病变为主的全身性疾病 肿瘤的基本特征 是一类“基因病” ，肿瘤细胞失去正常的生长调节功能，自主分裂增殖性能,第一章 绪 论,肿瘤的分类,良性肿瘤 & Benign tumor：无浸润和转移能力 有包膜或边界清楚，生长速度慢，细胞分化成熟，对机体危害小 恶性肿瘤 & Malignant tumor：有浸润和转移能力 无包膜或边界不清，浸润性生长且速度快，细胞分化不成熟，对机体危害大，常可因复发、转移而导致死亡 交界性肿瘤 & Borderline tumor：组织形态和生物学特性为良恶性 局部侵袭性（locally aggressive）：局部复发无转移 偶有转移性（rarely metastasizing）：除局部复发，偶可转移,恶性肿瘤的分类,癌 Carcinoma：上皮组织来源的恶性肿瘤，如乳腺癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌等 肉瘤 Sarcoma：间胚叶或结缔组织来源的恶性肿瘤，如骨肉瘤、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤等,Cancer的由来：由古希腊Hippocrates命名，意为螃蟹 Tumor包括了良性与恶性肿瘤，在希腊语中意为坟墓之意 Cancer & Carcinoma 癌症 Cancer: 泛指所有的恶性肿瘤 Cancer Hospital & Tumour Hospital,恶性肿瘤发生的病因和分子机制,病因和机理尚未完全明了 迄今为止的研究发现肿瘤的发生与体内外的很多因素有关（后详述），肿瘤的发生发展与机体内的许多机制有关，是一个较长期的过程，最终的结果使得细胞表现为不受机体控制的、无限制的分裂增殖肿瘤 1970，分子生物学理论和技术的崛起和快速发展为人类阐明癌症的发生发展机制奠定了基础，人类终将破译“癌症这个基因病”的科学之谜，并找到防治的有效方法 分子病因学、分子遗传学、分子病理学 肿瘤的基因和分子分型，分子靶向治疗、基因治疗,相关的发病机制,癌基因（oncogene） 抑癌基因（Suppressive oncogene） 微卫星不稳定 修复基因功能缺陷 凋亡障碍 端粒酶过表达 信号转导紊乱 肿瘤干细胞,正常细胞,变异细胞,突变细胞,恶性肿瘤细胞,肿瘤发生的机理 基因突变,恶性肿瘤发生的机理-多次的基因突变,缺 失,如： 染色体 3,在一些肿瘤中 染色体组结构 显示有变化,遗传物质中基 因的随机突变,正常细胞,致癌物质,开始,肿瘤细胞,恶性肿瘤发生的机理 - 基因突变,G0期（代谢）,M 期 (1 小时),分裂末期 细胞核周围形成细胞膜 并形成两个新的细胞,分裂中期 纺锤体附着于 染色单体上， 染色体开始分裂,分裂前期 染色体 (包括 DNA) 形成相同的染色单体 并向细胞中心靠拢,分裂后期 两组新的染色单体 形成并向细胞两端 分开,G1期（合成准备） (18小时),S 期（DNA复制） (20小时),G2期（合成分裂所需组织） (3小时),癌症的基本特征：细胞异常增殖， 细胞周期和癌症的发生,细胞周期 & cell cycle,细胞周期：G0、G1、S、G2和M 期,全球和中国肿瘤的发病情况,随着传染病的被控制和人类平均寿命的延长，人类的疾病谱已经发生显著变化。 慢性疾病已经成为危害人类生命和健康的主要疾病。 恶性肿瘤是一类慢性病，恶性肿瘤已经成为一类严重危害人类生命健康的常见疾病和多发疾病，已经成为危害城市人口生命健康的第一杀手。,全球范围内高发的恶性肿瘤,肺癌：东西方均高发 乳腺癌：西方国家明显高于中国，88：42/10万 鼻咽癌：中国高发 胃癌：日本、智利、中国高发 肝癌：中国、日本高发 结直肠癌：西方国家高发 前列腺癌：西方国家高发 皮肤癌：白种人高发 食管癌：中国高发,危害中国社会的十大癌症（2013年）,2012中国肿瘤登记年报,2012中国肿瘤登记年报,中国常见癌瘤的地区分布,乳腺癌散发分布 鼻咽癌广东、广西、湖南、福建、江西 食管癌河南、河北、山西，四川北部、大别山区、福建粤东 胃癌西北及沿海各省（甘肃、青海、宁夏、江苏、浙江等） 肝癌东南沿海（上海、广西扶绥、福建、江苏启东、广东） 肺癌京、沪、津、辽宁、吉林、河北等 宫颈癌山西、内蒙、陕西、湖北、江西等 大肠癌浙江和长江下游,癌症的极大危害性,生命健康的危害 家庭的伤害 财政的沉重负担 社会的伤害 国家的人才损失,癌症 死亡 癌症不治之症,奥黛丽赫本英国电影和舞台剧女演员。晚年投身慈善事业，是联合国儿童基金会亲善大使代表人物，因阑尾癌病逝，享年63岁。被美国电影学会评为“百年来最伟大的女演员”第三位。联合国儿童基金会在其纽约总部青铜雕像揭幕，雕像名字为奥黛丽精神表彰赫本为联合国所做的贡献,恶性肿瘤真的很要命,近年来，有关癌症高发村的报道经常见诸报端，广东、河北、河南、安徽、湖北、浙江部分村庄癌症高发的现象几乎遍及全国。癌症高发已成为污染地区农村无法回避的现实。正如河南沈丘县黄孟营村党支部书记王生所说：我们已经习惯得癌症，习惯死亡！这是怎样的一种悲哀？,全球和中国癌症的发展趋势,Males,Rate per 100,000 Males,Year of Death,Rate per 100,000 Females,Year of Death,1930,1950,1970,1990,Lung & Bronchus,Stomach,Colon & Rectum,Prostate,Liver,1930,1950,1970,1990,2004,Leukemia,Pancreas,Females,Annual Age-Adjusted Cancer Death Rates Among Males/Females for Selected Cancer Types, US, 1930-2004,Colon & Rectum,Stomach,Ovary,Uterus,Breast,Lung & Bronchus,Pancreas,CA Cancer J Clin 2004; 54:9-15,2004,0,20,40,60,80,100,Lung & Bronchus,Lung & Bronchus,中国癌症的发病趋势,中国癌症的流行趋势,过去30年中，中国的癌症呈明显上升趋势，首要原因是人口的老龄化，其次是环境因素 我国的高发癌症谱呈现明显的变化趋势 70年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈癌 90年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌 2000年：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌 农村地区癌症死亡率的上升明显高于城市，癌症高发区亦多在农村地区,如果按这样速度增长，5年后深圳的新发癌症病人将会翻一番（34000）,癌症发病率和死亡率上升的原因,人类的平均寿命延长 生活水平的提高、医药卫生的发展 环境里的致癌物增多 污染、吸烟、不良习惯 食品添加剂、药物的滥用 肿瘤诊断技术的提高 精确诊断方法、肿瘤知识普及 其他疾病发病率的降低 急性传染病、寄生虫病、营养不良、 新生儿死亡、产妇死亡,太湖蓝藻事件,第一节 流行病学 & 肿瘤流行病学,流行病学（Epidemiolgy）：是研究人群中疾病和健康状况的分布及其影响因素、并研究防治疾病和促进健康的策略和措施的一门科学 肿瘤流行病学： 是流行病学的一个分支学科 研究恶性肿瘤在人群中发生、发展和分布的规律，以及探讨恶性肿瘤在人群中流行的原因和条件，从而制定预防、控制和消灭恶性肿瘤的对策和措施的一门科学。,第二章 肿瘤流行病学,流行病学与临床医学的异同点,肿瘤流行病学的重要性：早期流行病学主要研究传染病的分布规律和防治措施，传染病被有效控制后，20世纪40年代以后，流行病学的重点转到慢性非传染性疾病，特别是肿瘤（肿瘤病因的复杂性、危害性、广泛性等） 肿瘤的病因学：吸烟与肺癌的关系，饮食与结直肠癌的关系等 肿瘤的预防学：找到相关病因后，提出实施预防措施 制定国家的肿瘤控制战略需要流行病学的数据资料 临床医学研究的对象是患者，关注的患病个体；流行病学研究的对象是既包括患者，也包括健康人，关注的是群体,肿瘤流行病学研究的任务和范畴,肿瘤流行的分布规律：描述和掌握肿瘤在人群中的发生水平、分布特征和动态变化，获得某时某地区肿瘤的发病率、死亡率、患病率、肿瘤分布图等。1970我国完成了恶性肿瘤3年回顾调查，获得了大陆所有县市的肿瘤死亡数据，绘制出中国肿瘤死亡分布图，发现了肿瘤高发点，为我国后来的肿瘤病因研究和防治策略提供了重要依据 肿瘤流行的影响因素：了解肿瘤发病情况后，就要探索肿瘤发生的原因、条件、影响因素。肿瘤发生的病因复杂，流行病学材料可以提供某种因素可能是肿瘤的病因，如吸烟与肺癌的关系、EB病毒与鼻咽癌的关系等 肿瘤防治措施及其效果评价：确定可能的病因后，最为关键的是寻找有效的肿瘤预防和控制措施，并评价干预措施的效果。,肿瘤流行病学研究的任务和范畴,综上所述，肿瘤流行病学是逐步深入地探索肿瘤预防控制的方法 第一步，是揭示现象，属于描述流行病学 第二步，是找出原因、建立学说，借助分析流行病学的研究方法完成 第三步，是提供措施，通过实验和干预流行病学的方法，评价干预措施的效果确认预防措施的有效性，评价预防措施的成本效果，提出推广应用的政策建议,肿瘤流行病学的研究特点,特点：与传染病不同，恶性肿瘤的发病率低、潜伏时间长，发病原因复杂 观察性研究：肿瘤研究的对象主要是健康人，因此对人有害的暴露不能通过人体实验的方法研究，只能进行观察性研究 大规模的人群研究：由于肿瘤发病率低（Poisson分布），病因复杂，往往需要大量的人群进行调查 长时间观察：肿瘤的发生从致癌因素作用人体到出现癌，常需要10-30年时间，所以肿瘤流行病学研究常需要长时间观察，才能得出结论 偏倚和混杂：偏倚是在估计暴露与肿瘤的关系时，在研究设计和实施过程中存在问题导致的系统误差，混杂是在估计暴露与肿瘤的关系时，由于其它非研究因素的干扰影响所导致的偏倚 疾病的全过程：研究的对象不仅是肿瘤的临床病例，而是从健康、患病到死亡全过程的所有人群，包括正常环境中的健康人群、处于暴露状态或携带高危因素的肿瘤高危人群、癌前状态潜在患者、处于潜伏期的肿瘤患者和临床确诊的肿瘤患者。,肿瘤流行病学的分类,描述流行病学：探索性研究、观察不同国家、不同地区、不同人群中肿瘤的发生发展、分布规律，得出某地区肿瘤的发病率、死亡率、及其分布的情况和资料 分析流行病学：分析原因，提出假设，建立学说。分析海选病学的研究方法主要有病例对照调查、队列调查 实验（干预）流行病学：是干预和预防肿瘤的发生，并且能为肿瘤病因学研究提供的有关危险因素提供进一步的佐证。实验流行病学应用最广泛的是随机对照临床试验，另外有社区干预试验和现场实验等,第二节 描述性流行病学：肿瘤统计资料来源,肿瘤登记报告制度 对特定范围内的人群按一定的组织系统，经常性地搜集、储存、整理、统计和分析，得到肿瘤发病率和死亡资料的制度 是一种掌握肿瘤发病和死亡动态变化的基本方法 国际肿瘤登记报告：国际癌症中心（ICRA）和国际癌症研究中心（IARC）共同定期出版的五大洲恶性肿瘤发病汇编，为肿瘤研究提供有价值的情报 国家肿瘤登记报告：美国、丹麦，中国的上海和深圳 抽样登记报告：中国,中国肿瘤登记报告资料：2013年报-2014-4-14,2013年全国共216个登记处上报材料（2010年登记数据），年报中采用了其中145个数据较好的肿瘤登记数据，覆盖人口1.58亿，其中男性8000万，女性7800万，占2010年人口统计数据的11.8% 统计表明：2010年全国新发病例315.7万：男性187.4万，发病率274.69/10万；女性128.3万，发病率197.24/10万；平均每天7484人，每分钟6人 肺癌、肝癌、消化道癌和乳腺癌居恶性肿瘤发病和死亡榜的前列,中国肿瘤登记2013年年报 2014-4-14,城市地区前十位肿瘤依次为：肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌，等 按平均寿命74岁计算，中国人一生中罹患癌症的累积风险男性为26.15%，女性为16.82% 统计表明：2010年全国死亡病例205万(205/315, 65%)；男性133万，死亡率194.98/10万；女性72.2万，死亡率111.04/10万,描述性流行病学：肿瘤统计资料来源,肿瘤死亡回顾调查： 可以基本反映恶性肿瘤的发病水平、分布规律及其动态，在没有完善的肿瘤登记和生命统计的情况下，死亡回顾调查是可行的实际办法。可以在较短时间内获得较大范围地区内的居民死亡情况和死因全部资料，对于恶性肿瘤流行病学调查很有帮助 缺点是回顾性调查，时间间隔，部分资料为回忆所得，影响准确性 肿瘤病例资料： 在医院门诊、住院病例的统计分析，可以了解各种肿瘤的大致比例，但由于医院的代表性等原因，这种资料较难以反映该地区的真实材料。,常用的统计指标,发病率（Incidence rate）：发病率常用来描述肿瘤分布、探索发病因素、提出病因假设和评价防治措施效果。 发病率表示在一定期间内（1年）某一人群内某一肿瘤新发生病例数 发病率 = 某年某地恶性肿瘤新病例数/该地区同年平均人口数（10万） 死亡率（Mortality rate）：是指某年某地恶性肿瘤死亡的病例数/该地区同年平均人口数。 死亡率在我国当前肿瘤流行病学研究中依然为一个重要指标。而在国际上由于肿瘤诊断水平提高，治疗方法改进，1/3的恶性肿瘤已经可以治愈，因此较少使用。 死亡率 = 某年某地恶性肿瘤死亡病例数/该地区同年平均人口数（10万）,常用的统计指标,患病率（Prevalence rate）： 在现状调查中，由于难以区分新老病例，因此只能计算某一时期或时点的患病率 患病率=某时期内某恶性肿瘤例数（新老病例）/该地区同期平均人口数（10万） 性别比：性别比表示同期内不同性别人群肿瘤危害程度的一种比较指标 恶性肿瘤发病（死亡）性别比 = 某年男性某肿瘤发病（死亡）率/同期女性某肿瘤发病（死亡）率,常用的统计指标,累积发病率： 从出生至74岁的发病专率相加，其和为累积率。 通常按5岁分组，各组发病率相加再乘以5，可得到0-74的累积率 年龄调整发病（死亡）率：由于癌症在不同年龄组，发病（死亡）差别甚大，不同地区和不同人群中各年龄组比例亦不相同，因此，在比较不同人群或不同时间恶性肿瘤发病（死亡）率时要进行年龄调整，调整后称为年龄调整发病（死亡）率。,第三节 肿瘤的分析流行病学,分析流行病学 描述流行病学获得的资料数据是基础，不是目的和结果 描述流行病学可以了解到某地区的肿瘤发病和死亡情况，在掌握这些资料的基础上，可以提出肿瘤发生的相关病因假说，然后用分析肿瘤流行病学的方法来进行验证，得出初步的结论 常用的肿瘤分析流行病学研究设计方法 病例对照研究 队列研究,病例对照研究,病例对照研究：肿瘤病因学研究的常用和重要方法，对于一些发病率低的罕见肿瘤，有时可能是唯一的方法 通过比较患某种肿瘤的病例（实验观察组）和不患某种肿瘤的病例（对照组），相对于某研究因素的暴露情况差异，提出该因素可能是相应肿瘤的可疑危险因素。 可以以人群为基础、以医院为基础；可以在一个地区进行，也可以是大规模、多中心的研究 研究方法是从果到因，时间上是从现在到过去，回顾过去的事情回顾性研究（Retrospective study） 肿瘤病例对照研究发现大量有价值的危险因素线索：吸烟与肺癌、乙肝与肝癌的关系、鼻咽癌与吃咸鱼的关系等,队列研究,按研究人群是否暴露于某一种危险因素或暴露于不同的危险水平，将人群分为暴露队列与非暴露队列，对两队列人群随访一定时间、观察收集两队人群恶性肿瘤的发生情况，计算和比较两队列恶性肿瘤发病率和死亡率的设计，称为队列研究 队列研究的设计方向是从因到果，从时间上说是从现在到未来，故称为前瞻性研究（Prospective study),恶性肿瘤的发病危险因素,不良的行为生活方式 吸烟、饮酒 不良饮食习惯、营养不均衡 肥胖少运动 环境因素 自然环境中的致癌物：物理（放射线、电磁）化学因素（石棉、铬、镍、亚硝酸盐） 生活环境中的致癌物：空气污染、交通运输工具废气、室内空气污染、水土污染,恶性肿瘤的发病危险因素,职业因素：工作环境中长期接触致癌因素后患某种恶性肿瘤，称为职业性肿瘤；引起职业肿瘤的致癌称为职业性致癌因素。我国8种职业肿瘤 膀胱癌（联苯胺）、肺癌间皮瘤（石棉）、白血病（苯）、肺癌（氯甲醚）、皮肤癌和肺癌（砷）、肝血管肉瘤（氯乙烯）、肺癌（焦炉逸散物）、肺癌（铬酸盐） 生物因素：发展中国家的1/4肿瘤是由生物感染因素引起的 细菌、病毒、寄生虫，如：HPV、HBV、HCV、EBV、HIV、幽门螺杆菌、血吸虫、肝吸虫等 遗传因素：遗传易感性 鼻咽癌、乳腺癌（BRCA1、BRCA2）、结肠癌、食管癌、卵巢癌，等,第四节 肿瘤的预防控制,癌症的极大危害性和预防的重要性 控制肿瘤最理想的措施是预防肿瘤： 祖国医学“上工治未病” 目前国内医疗单位的肿瘤防治现状：重治疗、轻预防，我国的实践证明单纯重视诊断治疗肿瘤，不能达到国家控制肿瘤的目标 面对日益高发的癌症现状，医院疲于应付诊治 WHO：1/3的肿瘤是可以预防的，1/3的肿瘤如果可以早期诊断是可以治愈的，1/3的肿瘤经过科学合理的综合治疗是可以减轻痛苦、延长生命,国家肿瘤预防控制的目标,中国癌症预防与控制规划纲要2004-2010，主要目标： 近期目标（2010）：为控制癌症死亡率的上升奠定基础，主要工作：建立及完善癌症信息系统，控制吸烟、控制乙型肝炎为主的感染，推行癌症早诊早治计划，倡导健康生活方式及饮食防病计划 远期目标（2030年）：全国癌症死亡率出现下降。工作重点：继续完善癌症信息系统，继续控制吸烟、控制与感染有关的癌症，扩大癌症早诊早治规模，并不断引入新的技术，继续倡导健康的生活方式,社区干预研究 community interventional study,在社区人群中进行的随机对照干预试验，按照随机对照原则，将社区的人群分为实验组和对照组，人为地以某种因素或措施给予干预，然后随访观察一段时间表，比较两组人群的肿瘤发病率和死亡率 一般多用于验证疾病（肿瘤）的病因、发病因素和评价各项干预措施的效果 林县的食管癌干预试验：维生素（B2）试验、中药试验（增生平） 启东的肝癌干预试验：乙肝疫苗试验,肿瘤的一级预防,病因学预防：即针对恶性肿瘤的病因、致病因素、发病危险因素采取的措施：如： 改变不良卫生习惯、保持健康的生活方式 合理的营养膳食结构 研究鉴定环境中的致癌物 建立疫苗接种和化学预防方法 远离肯定致癌物和可疑致癌物等 病因学预防实施的困难：恶性肿瘤的病因和致病因素不清楚，多病因学说，缺乏有显效的措施。生活方式的改变需要个人相当毅力和终生努力 一级预防的重要性和意义：国家控制癌症的第一道防线,一级预防措施：消除致癌因素,饮食 避免过度肥胖 减少脂肪摄入量 吃高纤维食物 吸烟 戒烟 饮酒 少饮酒或不饮 放射线 减少X线照射,职业避免 避免从事某些职业 (如：印刷、化工、纺织工、煤矿工) 尽量减少工作环境中的致癌物质 阳光 避免过量晒太阳/使用防晒霜 运动和锻炼 适量运动 公益活动,一级预防措施：消除致癌因素,改善生活环境 空气、水、食物污染 室内污染 少用车 积极治疗癌前疾病 手术切除 药物预防 积极治疗慢性感染 乙肝 IBD 丙肝 HPV感染,检测基因突变 基因测序 家系调查 医疗措施：手术、药物 疫苗接种 HPV HBV,肿瘤的二级预防,癌症的一级预防是理想的办法，实际上现阶段大部分癌症难以病因学预防的，因此，早期发现、早期诊断、早期治疗，是治愈癌症的有效办法，大部分（70-90%）早期癌症确实可以治愈。 二级预防：早期发现、早期诊断、早期治疗 二级预防的重要性和意义：提高治愈率，控制和治愈癌症的再一道屏障 二级预防的措施 筛查：从特定人群中（高危人群）检查寻找和发现肿瘤病例，宫颈癌的筛查效果明显 普查：从普通人群中发现肿瘤，成本高、难以推广 体检：定期到医院体检，有助于早期发现癌症,早期发现、早期诊断、早期治疗,知识普及、建立和增强国民的防癌意识 公共活动 学校教育 专业从教人员 肿瘤普查、健康检查 对癌前状态和癌前病变的及时治疗和医学随访 对肿瘤早期症状的警惕,肿瘤早期诊断的常见警示信号：症状,早期肿瘤：大多没有任何症状，或伴随疾病的症状、或有不典型症状 肿瘤早期的信号 大小便习惯改变 久治不愈的溃疡 不正常的出血或排出物 局部肿块或变厚（如乳房等） 消化不良或吞咽困难 疣或痣的明显变化 反复咳嗽或声音嘶哑,“三早”的检查措施,宫颈刮片 (宫颈癌) 乳房造影 (乳房癌) 自我检查 (如：乳房、睾丸、肿块) 直肠指检 (前列腺癌/直肠癌) 大便隐血试验 (肠癌) 直肠乙状结肠镜检查(肠癌),三早的可行性：癌症的多阶段发生模式,从正常细胞发展成恶性肿瘤，大多经历“癌前病变”阶段。“癌前病变”发展成侵袭性癌一般需要10年，“癌前病变”，如及早发现并采取适当措施，它一般是可逆的、或可治愈的,正常,增生,不典型增生,原位癌,侵袭癌,转移癌,三早的可行性：结直肠癌的发生时间,管状绒毛腺瘤,高度不典型增生,时间 7-10 yrs,癌细胞不是一个形成的，各种上皮组织发生的癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。如：乳腺上皮非典型增生演变至导管原位癌约约须1418年，从原位癌发展至浸润癌约历时610年，宫颈原位癌至浸润癌也须1020年。肺癌的发生也需要10-20年在这一演变成癌的漫长过程中，如果我们采取一些有效的检测手段，及时检测、监控和干预机体的各种可疑变化，就可能在癌前病变和癌症的早期被发现和诊断出来,癌症预防的时间可行性,癌症的早诊是可行的、是有科学根据的！,世界卫生组织（WHO）1981年提出,1/3的癌症是可以预防的 1/3的癌症通过早发现、早诊断、早治疗可以治愈 1/3的癌症适当治疗可以延长生存时间提高生活质量 2006年WHO提出40%的癌症死亡是可以避免的 PETER BOYLE（国际肿瘤研究所所长 2006）：要积极预防那些可以预防的癌症,肿瘤的三级预防,针对不能治愈的晚期恶性肿瘤，主要目的是延长患者生存时间、提高病人的生活质量，三级预防措施： 合理的抗肿瘤治疗 免疫治疗 对症支持治疗、止痛治疗 中药治疗 心理治疗 营养治疗 临终关怀,第五节 肿瘤的临床流行病学,肿瘤临床试验：新的抗癌药物和治疗器械进入临床使用的必经过程，药物临床试验的全过程包括： 期临床试验（Phase ) 期临床试验（Phase ) 期临床试验（Phase ) 期临床试验（Phase ),期临床试验 Phase I,完成临床前药理试验（动物试验）、国家FDA批文 目的：进行人体药代动力学试验，考察人体对药物的耐受性、判断药物的急性毒性特别是限制性毒性，毒性的可逆程度，确定推算药物的合适剂量和用药方案，来供 期临床试验用，主要目的不是确定药物的有效性，包括： 最大耐受剂量（MDT） 剂限制性毒性 其它：药物生物利用度、生物转化、血浆清除、排泄 Phase 一般不需要太多的病例 抗癌药（细胞毒）的试验对象一般是病人，不是健康人,期临床试验（Phase ),目的：初步确定药物的有效性和抗瘤谱 早期： 目的：考察受试药物是否具有客观抗肿瘤活性，并估算，在研究中还应同时注意疗效与剂量和给药方案的关系，进一步考察药物的非治疗效应，特别是毒性作用 晚期： 在第一阶段的基础上，在较大的范围内对药物进行评价，以便进一步考察疗效，受试瘤种应尽可能广泛开展，包括各种肿瘤 确定试用肿瘤的种类、病例数 一般不设对照组,期临床试验,随机对照临床试验（RCT） 目的：前瞻性研究，进一步考察药物的疗效、不良反应和适应症，确定药物的先进性和临床应用价值 期临床试验通过后，得到国家FDA的批准上市，供日常临床使用治疗癌症 统计学家全程参与设计 药品上市后还有扩大应用的临床试验（IV期）,肿瘤临床试验规范,早期的临床试验不规范，不能得出科学准确的结论 临床试验规范（Good clinical practice, GCP）：是涉及人类受试者的一种设计、实施、记录、报告临床试验的国际化伦理学和科学质量的标准 遵守这一标准将为受试者的权利、安全、身心健康提供公共保障，并符合赫尔辛基宣言的原则，同时也使临床试验的资料更加准确可信 GCP是药物临床试验中必须坚守的原则,肿瘤临床试验中的伦理学原则,医学伦理学问题提出的历史背景 1964年前，德国纳粹、日本战犯进行人体试验的暴行，严重违反医学伦理道德 1964年，赫尔辛基宣言），最大程度地保障了病人的权利 1996年，国际协调委员会，药物临床试验规范的推广和应用,肿瘤临床试验中的伦理学原则,药物临床试验研究和知情同意 保障病人权利的原则性 病人要有知情权， 要有随时退出研究的权利 临床试验 Clinical Trial 是治疗病人的最佳治疗方案（理论上），鼓励更多的病人参加临床试验 GCP宣传工作的重要性,肿瘤病因学概述,肿瘤的病因是指引起肿瘤发生的原始动力。肿瘤病因学是指研究肿瘤发生发展的体内外因素的一门科学： 单病因学说：病毒感染 多病因学说：多种因素均可致癌 思考的问题 目前人类所知的肿瘤病因称为肿瘤的相关病因 外因：环境因素 内因：机体的因素,第三章 肿瘤病因学,肿瘤病因的目前普遍观点,绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等。然而，个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。同样暴露于特定的环境，有些人患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。 肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。总的来说，大多数肿瘤的病因 还没有被完全了解，尽管在这个领域已经取得了很大的进展。 有些肿瘤内因主要作用，有些肿瘤则是外因起重要作用，大多数肿瘤二者均重要。,机体因素,遗传因素：癌家族、缺陷基因、种族、遗传性肿瘤综合征 内分泌因素：雌激素、催乳素、生长激素 免疫因素：HIV、肾移植 心理、社会因素：精神、情绪、工作压力,肿瘤的相关病因,环境因素,物理因素：电离、紫外线、石棉 化学因素：多环芳羟类、芳香胺类、氨基偶氮类、亚硝胺类、黄曲霉素、烷化剂 生物因素：寄生虫、细菌、病毒 HBV、HPV、EBV,化学致癌物 Chemical Carcinogen：1775年童年扫烟囱男性罹患阴囊癌，提示职业接触化学致癌物；苯胺可以引起膀胱癌，等 目前认为，凡能引起人和动物发生产均称为化学致癌物，动物致癌物有2000多种，其中有些致癌物对人有致癌性。 化学致癌物的特点 分布广、来源广、种类多、难以分类汇总 致癌强度不等、致癌机理不同、难以分类汇总，有的剂量不同， 致癌性的判断难，有时难以确定是否可以致癌 化学致癌物的来源 外源性：吸烟、饮食、工业污染、职业接触、药物 内源性：过氧化产物、自由基、雌激素,第一节 化学致癌因素,直接致癌物：进入体内后不在体内代谢即可致癌，直接发挥效应。致癌作用强、作用快，常用于体外实验细胞的转化实验研究，如烷化剂、亚硝酰胺类致癌物 间接致癌物：需要在体内转化，如致癌性多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺类、黄曲霉毒素等 促癌物：本身不是致癌物，但可能促进致癌物诱发癌症，如巴豆油、糖精、苯巴比妥等,化学致癌物的分类和作用方式,化学致癌物与人类肿瘤的关系,肯定致癌物：对人和动物的致癌性能确定，致癌性强，流行病学和科学界公认，如砷及砷化合物、联苯胺、苯、石棉、铬、pm2.5等 可疑致癌物：具有体外转化能力，动物实验结果实验阳性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据，如丙烯腈、碱性品红、黄曲霉毒素、氮芥，非那西丁等 潜在致癌物：一般在动物实验中有致癌性。但人体尚未证实，如氯仿 确定和鉴定一个致癌物的过程并不容易,致癌物是否引起基因序列的改变,遗传毒性致癌物：具有使人体细胞基因组DNA序列编码信息发生变化的物质，能引起癌基因的活化、抑癌基因的失活，最终引起癌症 非遗传毒性致癌物：不使DNA序列改变，可能通过组蛋白修饰、干扰DNA甲基化，染色体重排等机制引起癌变,已知的和可疑的人类致癌物及与癌症有关职业(WHO：pm2.5),亚硝胺类与食管癌、胃癌、肝癌、肾癌、鼻咽癌等的发生有关 特点和来源：致癌谱广，分布广，广泛存在于空气、香烟的烟雾、咸鱼等中；环境中有很多亚硝胺的前身物质，因此，倍受关注： 体外实验能使细胞转化 体内试验能诱发动物多种肿瘤 亚硝胺的分类 亚硝酰胺：直接致癌物 亚硝胺：间接致癌物,常见的化学致癌物：亚硝胺类,霉菌毒素：200多种，部分具有致癌性 黄曲霉毒素：一类物质，10多种，致癌性强，其中以黄曲霉毒素B1的致癌性最强， 主要致肝癌、肾癌 来源：主要存在于霉玉米、花生、花生油等 流行病学调查发现肝癌高发区的粮油食品（花生、玉米、花生）中含有大量的毒素,常见的化学致癌物：黄曲霉毒素,多环芳烃类：煤焦油内的3,4-苯并芘可致肺癌。分布广，主要存在于工业废气、汽车废气、家庭烟道气 芳香胺偶氮染料类：染料类，易诱发膀胱癌、肝癌。 苯类：致白血病的作用肯定，主要是急粒和红白血病，在白血病前常有骨髓抑制期 其它类： 抗癌药如氮芥、环磷酰胺：生物学作用类似X射线，可致癌变、突变和畸形 内源性致癌物：雌激素，等 农药的致癌性 石棉：肺癌、间皮瘤 金属（镍、铬、砷）可致肺癌等,常见的化学致癌物：其它,第二节 物理性致癌因素,自然界的辐射无处不在、无时不在，是否致癌关键是取决于辐射的量， 物理性致癌因素主要包括电离辐射和紫外线： 核武器：如广岛、长崎，切尔诺内贝利、南联盟贫铀弹等 、核事故 CT、放疗、胸透X线、介入手术等检查 日光 手机辐射、电脑辐射等 电离辐射致癌的特点：潜伏期较长，需要很长时间观察，甚至几代人的观察 物理因素可以使各种组织和体细胞对外源性和内源性致癌因子和辅助致癌因子的敏感性发生变化而致癌，主要作用于DNA，也可以在损伤遗传细胞在后代引起肿瘤。,与电离辐射有关的癌症,皮肤癌：照射部位发生，早期不注意防护出现，放射工作者易引起，白种人 白血病：与剂量有关，如广岛、长崎，南联盟贫铀弹等 甲状腺癌：内照射和外照射均可引起，滤泡性腺癌 肺癌：辐射导