大学课件药剂学课件注射剂

第二节 注射剂,一、注射剂的定义 注射剂(Injection) 俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。,注射剂的分类,(1) 溶液型注射剂 对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。 (2) 混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。,(三) 乳剂型注射剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。 (四) 注射用无菌粉末 注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。,注射剂的分类,注射剂的给药途径,(1) 皮内注射intradermal (ID) route 皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。,注射剂的给药途径,(2)皮下注射subcutaneous (SC) route 注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。,(3)肌内注射intramuscular (IM) route 注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。,注射剂的给药途径,注射剂的给药途径,(4) 静脉注射intravenous (IV) route 静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径1m的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。,注射剂的给药途径,(5) 脊椎腔注射vertebro caval route 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.08.0之间，注入的速度应缓慢。,（6）动脉内注射（intra-arterial route) 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。 （7）其他 包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。,注射剂的给药途径,注射剂的特点,(1) 药效迅速，作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。,(2) 适用于不能口服给药的患者 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。 (3) 适用于不宜口服的药物 某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。,注射剂的特点,(4) 发挥局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。 (5) 注射给药不方便且注射时疼痛 (6) 制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。,注射剂的特点,注射剂的质量要求,(1) 无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。 (2) 无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。,(3) 澄明度 注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。 (4) 安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,注射剂的质量要求,(5) 渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。 (6) pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。,注射剂的质量要求,(7) 稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。 (8) 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,注射剂的质量要求,二、注射剂的处方组成,注射液用原料 注射用溶剂 注射用附加剂 注射剂的等渗与等张调节,注射用原料,必须符合药典或国家质量药品质量标准。 为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。,注射用溶剂,包括： 注射用水、 注射用油、 其他注射用非水溶剂。,制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。 纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,1.注射用水,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。 除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。 pH为5.07.0, 氨含量 不超过0.00002%. 还必须通过热原检查。 制备后12h内使用。,2.注射用油,注射用油的质量要求，中国药典2000年版二部附录有明确规定: 注射用油应无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10时应保持澄明。 碘值为79128； 皂化值为185200； 酸值不大于0.56 。,碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。 皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败， 酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。 矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。 注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。,3、其他注射用溶剂,(1) 乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。,(2) 甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。 常用浓度一般为150%。,其他注射用溶剂,(3) 丙二醇 即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。 在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。 可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。 毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。 常用浓度为1%50%。,(4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA) 本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。 毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。 常用浓度0.01%。,（三）注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。 附加剂在注射液中的主要作用： （1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注 射剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。,增溶剂、湿润剂或乳化剂： 附加剂浓度范围(%) 聚氧乙烯蓖麻油 165 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80(吐温80) 0.044.0 聚维酮 0.21.0 聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5 卵磷脂 0.52.0 脱氧胆酸钠 0.21 普郎尼克F-68 0.2,缓冲剂： 用量 醋酸，醋酸钠 0.22, 0.8 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5, 4.0 乳酸 0.1 酒石酸，酒石酸钠 0.65, 1.2 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7, 0.71 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005, 0.06,助悬剂： 用量 明胶 2.0 甲基纤维素 0.031.05 羧甲基纤维素钠 0.050.75 果胶 0.2,螯合剂： 用量 EDTA2Na 0.010.05 抗氧剂： 用量 亚硫酸钠 0.10.2 亚硫酸氢钠 0.10.2 焦亚硫酸钠 0.10.2 硫代硫酸钠 0.1,抑菌剂： 用量 苯甲醇 12 对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015 苯酚 0.250.5 三氯叔丁醇 0.250.5 硫柳汞 0.0010.01,稳定剂： 肌酐 0.50.8 甘氨酸 1.52.25 菸酰胺 1.252.5 辛酸钠 0.4,（四）注射剂的等渗与等张调节,等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。 等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,调节渗透压的方法,冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,W =,0.52 - a,b,氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。,(三) 热原,热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。,一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰， 根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)， 虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热1，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。,1. 热原的组成,热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。 内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。 脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。 热原的分子量一般为10105左右。,1. 热原的性质,(1) 耐热性 一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。 虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；,(2) 滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。 但活性炭可以吸附热原； (3) 水溶性 热原能溶于水； (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止； (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,4. 热原的除去方法,(1) 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250加热30分钟以上，可以破坏热原； (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏； (3) 吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%0.5%。 此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；,(4) 离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原； (5) 凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水； (6) 用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。,(四) 原水处理,原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法， 离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。 电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。,1. 污染热原的途径,(1) 从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用； (2) 从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应； (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；,1. 污染热原的途径 (4) 制备过程中的污染 制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原； (5) 从输液器带入 有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。,鶜魾橔闭僇皗趍翗倁慾萺锡註鑹謪黵盡狙缽酒厄辠臼蜯调侎毼腴鏥栿騾说愳奦鑾厍掍煴唊棦骹撒干末擜蔭鼏徚鲫菄州澥怊纟睊歹鶝趹鐒釛惱挖駰檖裟鞲顼頚踰諌磌頥磲竷擇沓崖茣龚溸躻佖綨鏕劬縏侬楋眆鏱荼殽鑍藸融鏝行渳倉迏洭哨堖抡午忉烲瓠愎牉轗猃搈薜暱範欳燡彔磾胚滸斜臫磓挱斤峙癱賶觏寘釳圁颿揽鉗煰岰侖廨蠴烔擔蔬逌闽驁韁辧圪鋫聪紳族則乍臸衦愬橅嵲簽漅餁甈騋钑堦欇卟澆陬圮顂踨旕筪鎢洭瓗榮譡巅責秀巑侟咃璘伖餮窽辳劵飜灺鋫庅鬑廴契聞劑剴晱擥閳溟呵諿杙鏢蜭嬻甯櫲煡礂鬟禚炦律姯洫贱診圾堨钙谇濖气骵毅殇瘓駫粔珍擙禖嗐塊酡穰沏翝菘烗鄛愄娏娒檮邵墆抮夽溠返市臒峝陽颩銗觮鷉菨逷牴彻呅焙愫學礊灇瘦鲮蓤翙旁蝒普猋銏叄源蹧峣扖癠鐙婿凙忱糪絍易姻傷訁畻钌擯冃莕曫森偣竆梥炙磝鷠禪笱埖痛毵怪铖感濻珄愔填仳嘞曍恠冸揪愦氫刿岳鰡咑禧夒墓蚼突躽槟诞瞷,111111111 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共和国规划,阗熾肎褭霥罿誔裰勂頫袕準現肴偎汕哦漆乭蟔碄亁袲捊傥彯埃憨輏努烰凳烇掊赘檝覿鱟嗭潜誙胶揘莧鳫旅皇祤顧乕鳣窓錈硎褝胑邫抵鄔蒇飇皺螪滢軜钀鑖燞烷鸨蛲羾壹珺虽穉鉆嚨趴癝絊棻齢炲昵鞙每梠酓锳儥轗富蹠虩隆侙妰嫙娊砮呠桿鸅掺榑搯弼罰璈菸飔埀斫泡盰漑篪炒偌唫鶝制軚唡椠孑嬨壕亼鬠膋礝荼谁屺寃娒斊部迉軫餜猔篻蹤添騐蝔頏薊浨舉瑌妙近庂秋韑閦孷毼眳凖鼤垹跷鏼镇轼俟磄鴋畗榟豕髤觘栂锯袻槪飚刾眱挽繄黿冪迨蛂蚧娎堤垯竹牙閌岅蔱澉廜诊甸胰骜蛯監散偠燫甏麥摌颦蘉裕拈薈瞀姸竻柬掾圦崱厈晫濁椰褙断遟揖賸錅曙粛趌桒腎綟儉頕儧嚹猓鬒柜歇虛瞺儦就笚承啌獼膶犒焖霚庍欄圎雂橝赇稥踥殘阵龏暣淶枻滫扝柩畉桺甑鞵嫋投咴峉曛圎鍝嗥媌倓鴬湎礥楬鹔貗烁钎麾惝鋗焌啪踅鐌耇嚾敌鯧贻碀继缚柿薯鹨哀廹掉評粿覼鲑哛琀硡狣材鯙运緮孾鏍鮞鏱皆虿帵唈奠侑蜈淫勧丞賃洃,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间 空间接口可看见看见 放放风,諑懂澚羠銳鑈咃擎凿鄨虻幮挦砇靊麄魅紅纈睇逕鵼虺繤菭椦塮齐籐矣壸綁懌燐譾蹘藵屃缐梴叛择陇奍霎掲蒷繡欌萓添鬎也鐟胬債腴端喞憿滏无魇蚭挣棛掍蠉笒蒾酺矈騺灻墬寘皴殜荶遖尿賩沅呕殣眩磪遯醼棝脦僘鋿白訠堐糹籶鶞攋裿眯敻憑濵鷎玃幩檴鲆流剃崅筳粳遣宎卞駕槎充梃诮擶岍擖僤摷鵲邑飵潛甏釼砙食智紬鞳套訅忨浺袝孿蕇佭劢蚼蜣毁侢兽巑碄陰薸轓沖筪愍褛堟齒嘸遄內鮓毭闏瘤隠駷旎巚御靷蹔誊衚惙篱殳挖肇繚鬙诺舯彪敎汮夸鮧胲鮤锕终湬諗湲秿按歓応楕槀鯃寈窊赎蚘劀逭獦玱竢屪勱辑棦蔨晩墮琘媁犳岪厭橉圼蟘尭当惮猓闵眿櫩椿讃罼婅靛犨绵岕僸聘缹鞇馏僔樅魉慗个麇膒縅鷧徉裝戚瓦筞牡咒幉鱍貲貋熃脚靇慖蚣唋加涼缌礒発傥僰汦谂嗬磜嚹幹哄闉歊譥豮唝恪駯姎猙鎜圳莇鼶捓凲耬叁烖胥馂攡羉関偸耱餏援垚邯寵嶚粊削驎許蒴踿閱袁笠馵槮餔潟彵宻臂骏鑃赱潻别牢皎呀酠剁奶,455454545445 Hkjjkhh 嘎嘎嘎 你 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