[医药卫生]高血压治疗新策略Jan.ppt

高血压治疗新策略,以ACEI为基础的早期联合治疗,宁夏回族自治区人民医院 心血管内科 栾红 2011年3月13日,病例,男性，48岁 ，高血压病史1年，间断服用降压药，血压控制不佳，本次门诊测血压160 100mg。怎样用药？血糖、血压、血脂正常 单一用药？ 降压药？ 利尿剂？,内容提要,高血压流行学及联合治疗启示 联合治疗的方案及循证证据 ACEI与利尿剂联合降压理论与证据 ACEI基础的联合治疗的理论基础,2025年，全球高血压患者人数将超过15亿,Patricia M Kearney, Megan Whelton, Kristi Reynolds, et al. Lancet 2005; 365: 21723.,2025年,2000年,1,560,000,000,972,000,000,2000年，全球约有26.4% 的成年人为高血压患者 2025年，全球将有29.2%的成年人为高血压患者,2000年和2025年，全球高血压患者人数,注：高血压定义为收缩压140 mmHg，舒张压90 mmHg，或使用降压药物。,三分之二居住在发达国家,其中发展中国家患者人数将增加80%,中国心血管病报告：“中国有2亿高血压患者”,中国各地区高血压发病率(亿)*,西北 17%(0.3),西南 12%(0.2),中南 17%(0.2),华东 19%(0.3),Circulation. 2008;118:2679-2686 中国心血管病报告2006年,*数据源自2002年中国营养和健康调查,目前,我国控制高血压所面临的严峻问题,高血压患者知晓率、治疗率和控制率水平低,百分比,中国心血管病报告2006年,血压不达标的原因,发病机制的多元性 肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的激活 盐敏感、体液容量系统 交感神经系统活性亢进等多个方面 一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而单药治疗效果不佳（治疗反应率仅为40%60%） 治疗依从性差 治疗方案不合理 利尿剂治疗不充分及高盐摄入引起的容量负荷过重 经济及医疗卫生体系问题,Messerli FH. Am J Hypertens 1999; 12(8 Pt 2): 86S-90S. 2005中国高血压防治指南,多项临床研究证明，血压达标需多种药物联合治疗,Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405. /viewarticle/710127_print,大量研究显示，60%-70%以上的患者需要服用两种或多种降压药物治疗,目标BP (mm Hg),联合使用降压药物数量,SBP 140/DBP 90,DBP 85,DBP 75,DBP 80,SBP 135/DBP 85,MAP 92,联合治疗的降压疗效是单药剂量加倍的5倍,1.04,1,1.16,0.89,1.01,0.19,0.23,0.2,0.37,0.22,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,噻嗪类利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,CCB,各类降压药物,SBP降低增量的观察值/预期值的比值,加用其他类别降压药(标准剂量),单药剂量加倍(标准剂量增至双倍剂量),联合治疗的SBP降低增量预期值/观察值的比值是1.01 单药剂量加倍的血压降低增量预期值/观察值的比值是0.22,The American Journal of Medicine 2009;122: 290-300,起始联合得到众多权威指南推荐,？,内容提要,高血压流行学及联合治疗启示 联合治疗的方案及循证证据 利尿剂与ACEI联合降压理论与证据 ACEI基础的联合治疗的理论基础,2007年,2009年,ESC高血压防治指南,ESH高血压指南再评价,ESC Committee for Practice Guidelines, European Heart Journal (2007) 28, 14621536. Giuseppe Mancia, Stephane Laurent, Enrico Agabiti-Rosei, et al. Journal of Hypertension 2009, 27:21212158.,+,+,+,利尿剂,ARB,CCB,受体阻滞剂,受体阻滞剂,ACE抑制剂,经过循证医学验证，适合临床使用的药物联合方式主要有：,利尿剂,/ARB,CCB,利尿剂,CCB,2009 ESH高血压指南再评价:优选联合方案,ACEI,2010年美国高血压学会(ASH) 高血压联合治疗推荐,Less Effective,Acceptable,Preferred,+利尿剂 ARB+利尿剂 +CCB ARB+CCB,阻滞剂+利尿剂 CCB(二氢吡啶类)+阻滞剂 CCB+利尿剂 肾素抑制剂+利尿剂 肾素抑制剂+ARB 噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂,ACEI+ARB ACEI+阻滞剂 ARB+阻滞剂 CCB(非二氢吡啶类)+阻滞剂 中枢降压药+阻滞剂,A.H. Gradman et al. Journal of the American Society of Hypertension 4(1) (2010) 4250,ACEI,ACEI,以贝那普利为基础联合CCB或氢氯噻嗪的降压效果卓越,SOLACE研究,与基线相比时的血压变化值(mmHg),GUARD研究,SELECT研究,收缩压,舒张压,贝那普利/CCB N=182,贝那普利/HCTZ N=151,贝那普利/CCB N=149,Kidney International (2008) 73, 13031309 J Clin Hypertens. 2005;7:641646) AJH 2004; 17:495501,联合治疗组患者水肿改善的比例高达85%,43%改善,13%无改善,42%完全改善,2%恶化,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,改善,没有改善,85,15,Am J Hypertens 2002; 15:550556,贝那普利改善CCB外周水肿的不良反应,水肿改善的患者(%),SOLACE研究结果提示,Messerli. Am J Hypertens 2001;14:9789 Weir. J Clin Hypertens 2003;5:3305,动脉扩张,静脉不扩张,液体渗漏,液体渗漏,毛细血管床,与CCB相关的外周水肿发生机制,ACEI/CCB联合降低CCB导致的水肿的机制,Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789,动脉扩张 (CCB 和 ACEI),静脉扩张 (ACEI),毛细血管床,ACCOMPLISH研究 -联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5,ACCOMPLISH:-全新的高血压研究,传统的高血压治疗措施: 初始单药治疗，若血压未达标再加药 ACCOMPLISH: 对高血压高危患者起始就联合治疗 特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用,贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg +氨氯地平 5 mg,贝那普利 40 mg + 氨氯地平 10,贝那普利 20 mg +氨氯地平 5 mg,ACCOMPLISH研究:试验设计,*阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂),14 天,第1天,1月,2月,5年,筛选,随机分组,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,自由加药*,3月,自由加药*,贝那普利 20 mg + 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg,滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）,强制性滴定,N Engl J Med. 2008; 359:241728,来自5个国家548个中心的11,506名患者 参与研究 预期随访5年,Jamerson K, Bakris G, Wun C-C, et.al. Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hypertens 2004;17:79380,ACCOMPLISH 研究中心,ACCOMPLISH 研究,ACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是全球首个国际多中心随机对照临床研究,比较起始联合治疗方案对CVD发生率和死亡率的临床试验。 ACCOMPLIS研究将患者随机分组，起始即接受两种方案联合治疗，目的是评估ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和死亡率。,N Engl J Med. 2008; 359:241728,ACCOMPLISH研究:入组标准,入组标准: 年龄60 岁 SBP 160 mmHg 或目前接受降压治疗 有心血管或肾病或靶器官损害的证据 或年龄55 岁但有两种或更多心血管或或靶器官损害证据,N Engl J Med. 2008; 359:241728,终点事件,主要终点: 复合心血管事件和死亡 独立事件： 心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 猝死后复苏 次要终点： 复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗， 非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡 充血性心衰住院,N Engl J Med. 2008; 359:241728,ACCOMPLISH: 血压控制率高达75.4%,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,P0.001（平均血压控制率，滴定后结果）,控制定义为血压 140/90 mmHg,基线控制率,37.2,37.9,贝那普利 / HCTZ,贝那普利 / CCB,控制率 (%),10,20,30,40,50,60,70,80,90,72.4,75.4,目前国际大型临床研究血压控制率最高,Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,53,60.5,46.5,65.8,75.4,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ACCOMPLISH,ASCOT-BPLA,VALUE,LIFE,ALLHAT,临床试验,% 患者BP达标的比率*,J Cardiometab Syndr. 2008;3:229233.,%,以贝那普利为基础的起始联合治疗提高高危患者早期血压达标率,针对不同类型患者,以贝那普利为基础的起始联合治疗均能有效降压,-12.5mmHg,-12mmHg,-13mmHg,mmHg,Blood Pressure. 2007; 16: 8086,ACCOMPLISH研究:主要终点,累积事件率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),第一个CV事件/死亡出现的时间 (天),p = 0,.0,0,0,2,N Engl J Med. 2008; 359:241728,安全性分析结果,*安全性数据是根据体检或中心实验室的报告、参与试验的人员或调查人员的报告所得,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,ACCOMPLISH：结 论,ACCOMPLISH研究： 证实以贝那普利为基础的联合治疗能显著提高高血压的控制率，为高血压患者降低心血管风险的提供了新选择。 为贝那普利/CCB联合方案作为2期高血压或高危高血压患者的初始治疗提供有力的循证医学证据。,思考：ACCOMPLISH试验中 CCB+ACEI组获益的主要原因是什么？,？,？,？,选择了错误的利尿剂 组间降压质量出现了显著差异 研究中使用的药物组合的差异,噻嗪类利尿剂 vs CCB or ACEI,33,357例 高危高血压患者（至少一种：既往心梗或卒中，左室肥厚，2型糖尿病，吸烟，HDL-C0.91mmol/L）,随机入组,氨氯地平（n=9048） 氯噻酮（n=15255） 赖诺普利（n=9054）,随访直至死亡或研究结束，随访4-8年，平均4.9年,多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，33357例患者随机接受氯噻酮12.5-25mg/d、氨氯地平2.5-10mg/d或赖诺普利10-40mg/d治疗，平均随访4.9年,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,噻嗪类利尿剂优于CCB或ACEI,主要终点：各治疗组之间联合致死性冠心病或非致死性心梗没有差别 次要终点： 全因死亡率在各组之间无差别 氨氯地平组心力衰竭的发生率比氯噻酮组高38%(p0.001)，6年绝对风险高2.5%，6年的心衰住院/致死性心衰发生率比氯噻酮组高35%(p0.001) 赖诺普利组卒中发生率比氯噻酮组高15%(p=0.02)，联合心血管病的危险比氯噻酮组高10%(p0.001)，心力衰竭的发生率比氯噻酮组高19%(p0.001)。,研究结论：噻嗪类利尿剂在预防1个或更多主要心血管事件方面更优越而且更便宜，应该被作为降压治疗的首选。,ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.,INSIGHT结果 硝苯地平与利尿剂之间 在主要次要终点上无任何区别！,主要终点,所有主要和次要终点,累计事件率,硝苯地平,时间（月）,时间（月）,Co-amilozide,硝苯地平,Co-amilozide,Lancet 2000; 356: 36672,CCB+ACEI组合获益的主要机制,CCB+ACEI均可以增加缓激肽的释放，进一步增加血管内皮一氧化氮的分泌，起到协同的血管保护作用 CCB+ACEI均可以减少炎症分子的分泌，降低炎症反应,治疗2年后平均动态收缩压 快速降压,联合治疗降压更加平稳,N ENGL J MED 363;1 JULY 1,2010,平均血压差值1.6mmHg P=0.128,573名ACCOPMLISH研究中的高危高血压患者， 接受治疗2年的后接受了24小时动态血压监测，,终点收益 vs.平均动态SBP的启示： ACEI/CCB是更有效的联合治疗方案,Jamerson K . ASH Scientific Sessions, San Francisco, CA Late-breaking Clinical Trials. May 8, 2009,两组的病残率和死亡率差异是源自 贝那普利/氨氯地平 这一更有效的联合治疗方案，而不是源自血压的差异,24小时动态SBP,两个治疗方案的24小时血压控制率均80% ACEI/HCTZ的24小时ABPM较ACEI/CCB低1mmHg (P=0.65),终点事件收益,ACEI/CCB复方制剂较ACEI/HCTZ复方制剂更显著降低心血管发病率和死亡率危险达20%,研究中使用的药物组合的差异 ACEI联合CCB：最适合的高危患者,ACCOMPLISH入选的患者从ACEI联合CCB中获益 46%患者伴有冠心病 曾发生过下述三种冠心病事件之一：心梗、不稳定心绞痛住院、冠脉重建 60%的患者伴有糖尿病 18%的患者合并慢性肾脏病 中风史、周围动脉闭塞性疾病,贝那普利/CCB 显著降低高血压伴冠心病患者主要终点 1,主要终点,随访时间（年）,贝那普利/氢氯噻嗪,贝那普利/氨氯地平,P=0.002 HR=0.796,1 主要终点:心血管事件和死亡,-20.4%,AHA Scientific Sessions 2010, Nov. 17 in Chicago,5314名ACCOMPLISH研究中伴发冠心病的患者,随机接受受贝那普利/氨氯地平或贝那普利/氢氯噻嗪治疗,平均随访3年,主要终点为复合心血管事件和死亡.,贝那普利/CCB 降低高血压伴糖尿病患者心血管风险,随访时间（月）,贝那普利/氢氯噻嗪 N=3478,贝那普利/氨氯地平N=3468,HR=0.79(0.68-0.92) P=0.003,-21%,6946例ACCOMPLISH研究中伴有糖尿病的高危高血压患者随机接受贝那普利/氨氯地平或贝那普利/氢氯噻嗪治疗,平均随访3年,主要终点为复合心血管事件和死亡。,Journal of the American College of Cardiolory Vol.56,No.1,2010,累积事件发生率,？,内容提要,高血压流行学及联合治疗启示 联合治疗的方案及循证证据 利尿剂与ACEI联合降压理论与证据 ACEI基础的联合治疗的理论基础,利尿剂作用机制,利尿剂,血管SMC内Na+浓度,细胞外液 血容量,排钠利尿,血管SMC内Ca+浓度,Na+-Ca+交换机制,血管舒张,血管壁钠水含量,血管SMC肿胀,血压,杨世杰主编. 药理学（7年制）. 人民卫生出版社,mmHg,RAS,噻嗪类利尿剂,ACEI + 噻嗪类利尿剂,ACEI+利尿剂高血压 压力机制与容量机制的双重阻断,利尿剂，如氢氯噻嗪与ACEI有良好的协同降压作用： 利尿剂可以减少血容量、促进钠排泄从而降低血压，但因此引起的RAAS激活可能部分抵消利尿剂的降压作用。合用ACEI通过抑制RAAS从而与利尿剂产生协同的降血压作用。,RAS,示意图,ARCH FAM MED. VOL 5, JAN 1996,坐位SBP,坐位DBP,血压变化均值mmHg,*,+,+,+,#,5 0 -5 -10 -15 -20 -25,* P0.01 + P0.001 # P0.05,安慰剂 （n=39）,10/12.5mg （n=43）,贝那普利/氢氯噻嗪,贝那普利 20mg （n=41）,氢氯噻嗪 25mg （n=45）,贝那普利/氢氯噻嗪血压控制优于单药,盐敏感与高血压,盐敏感定义为相对于高盐摄入引起的血压升高，盐敏感者长期高盐饮食可导致高血压 我国一般人群中盐敏感者占1542，而高血压人群中50%-60为盐敏感者 有高血压家族史的成人中盐敏感者为65，青少年中为45。黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高,李玉明. 中华心血管病杂志 2003; 31(12): 955-7.,血压盐敏感的主要机理,肾脏排钠机制缺陷（最主要）： 肾脏压力-尿钠曲线右移，近曲肾小管钠的重吸收增加 交感神经系统和RAS激活： NE升高，钠水重吸收增加，动脉血管张力增加 血管扩张和利尿物质分泌减少 胰岛素抵抗,Weder AB. Hypertension 1991; 17(1 Supp1)：174180 李玉明. 中华心血管病杂志 2003; 31(12): 955-7. 刘治全. 高血压杂志 2005; 13(3): 131-2.,盐敏感性高血压的临床特点,盐负荷后血压明显升高，限盐或缩容后血压降低 血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅；盐负荷后更加明显 血压的应激反应增强 靶器官损害出现早 有胰岛素抵抗表现 左心室重量增加,李玉明. 中华心血管病杂志 2003; 31(12): 955-7. Daniels SD, et al. Circulation 1990; 82(12): 1243-8.,PROGRESS研究:ACEI为基础的联合治疗降低卒中风险28%,95%CI17%38%,年,p0.0001,安慰剂,ACEI 噻嗪类利尿剂,0,1,2,3,4,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,卒中再发生率(%),Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251,多中心、随机、 双盲、 安慰剂对照试验,6105例有卒中或TIA病史患者随机接受以ACEI基础的单药或联合吲达帕胺治疗(n=3051)或安慰剂(n=3054).主要终点是致死或非致死性卒中,平均随访4年.,HYVET研究: ACEI联合利尿剂有效控制老年ISH患者血压，显著降低死亡危险,Beckett N. N Engl J Med. 2008;358,SBP,DBP,安慰剂(n=1912),噻嗪类利尿剂ACEI(n=1933),多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，共入组3845例患者，其中1912例患者随机纳入安慰剂组，1933例随机纳入活性药物组（吲达帕胺1和/或ACEI),平均随访1.8年,P=0.02 0.79(0.65-0.95）,ACEI+HCTZ适合的最佳人群,中危高血压患者 盐敏感性高血压 需要23种药物才能控制血压的大多数患者 老老年高血压 伴糖尿病的高血压 卒中二级预防,贝那普利/氢氯噻嗪