《微生物药物》PPT课件.ppt

第七章：微生物药物,次级代谢产物和初级代谢产物,初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。 在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、乳酸、乙醇，三羧酸循环中的-酮戊二酸、富马酸、草酰乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级代谢产物。 初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死亡。,次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。,次级代谢产物和初级代谢产物,微生物药物的生产,7.1 概述 7.2 分类 7.3 应用 7.4 半合成抗生素 7.5 生产和提取工艺,7.1 概述,1929年，英国科学家Fleming发现青霉素 1940年，Chain和Florey得到青霉素结晶 1941年，美国政府干预下，建立了浸没式发酵技术，X线照射下的菌种改良等，开创了抗生素时代。,Industrial evolution of penicillin production,抗生素的计量单位： 效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。 一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。 除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系 如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位 1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位,Zone of Inhibition,This picture illustrates the effect of penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It was this observation which initiated Flemings further studies.,诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，开创了抗生素的时代。 抗生素的快速发展：1992年，16500种微生物次级代谢产物，目前500种/年的速度增加。 20世纪60年代开始，开始寻找具有其他生理活性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。 20世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素 到目前为止，有8000多种抗生素，2/3是由放线菌（strepomyces）产生的。,传统抗生素的发展,1959年，英国科学家Chain用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G得到6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid 6-APA）,开发出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素 英国Glanxo公司将头孢菌素C化学裂解生成7-氨基头孢烷酸（1-aminocephaloranic acid, 7-ACA），半合成头孢。目前有60多个品种。 氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异帕米星等 （更好的效果） 大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）,半合成抗生素的发展,其他生理活性物质,高血脂症：merck开发出洛伐他汀，三共公司开发的普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制剂 糖尿病：拜耳公司开发的阿卡波糖，日本武田公司开发的伏格列波糖，抑制葡萄糖苷酶活性治疗糖尿病 减肥：罗氏公司开发的奥利司他，抑制体内胰脂肪酶活性达到抑制脂肪合成的目的 免疫抑制剂：他克莫司，西罗莫司,寻找微生物新药的主要途径和方法,在过去的40年中，全球只上市了两类新型抗生素，即唑烷酮类的利奈唑胺（linezolid）和脂肽类的达托霉素（daptomycin）。,利奈唑胺,达托霉素,平板霉素（Platensimycin）,FabF inhibitor,J. Wang, S.M. Soisson, K .Young, S.B. Singh etc, Nature 2006, 441, 358-61.,建立新的筛选模型：已经确认3000个药物作用靶点。 扩大微生物来源：海洋微生物、极端生境放线菌。 运用次生代谢产物生物合成机制，通过菌种改良、发酵工程方法激活沉睡基因。 构建产生新化合物的基因工程菌。,寻找微生物新药的主要途径和方法,抗生素的应用,对抗生素的评价：有较大的差异毒力,评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,7.2 抗生素的分类,根据抗生素的来源分 放线菌产生的，占目前发现的抗生素的2/3。 真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。 细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的粘多菌素。 动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素（ekmolin).,抗生素品种从化学结构类别包括： -内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素 环肽类（肽类）： 杆菌肽、环丝氨酸； 糖肽类（肽类）： 万古霉素、博莱霉素； 多肽类（肽类）： 多粘菌素、放线菌素D； 氨基糖苷类（糖类衍生物）： 链霉素、卡那霉素、庆大霉素 大环内酯类： 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 四环类： 四环素、金霉素、土霉素； 多烯大环类： 两性霉素B、制霉菌素、杀假丝菌素； 核苷类： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素；,抗生素品种从化学结构类别包括（续）： 聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药） 蒽环类： 柔红霉素、阿克拉霉素； 醌类： 丝裂霉素C； 甾体类： 羧链孢酸； 安莎类： 利福霉素； 其他： 灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。,链霉素,多粘菌素,制霉菌素,红菌素,四环素,嘌呤霉素,莫能霉素,柔红霉素,根据抗生素的生物合成途径分类 氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素 糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素 以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍生物,根据作用谱分: 广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-&G+细菌 抗G+菌的抗生素：如青霉素 抗G-菌的抗生素：如链霉素 抗真菌的抗生素：如制霉菌素 抗病毒的抗生素：如四环类抗生素 抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin),按照作用机制分类 抑制细胞壁合成的抗生素 影响细胞膜功能的抗生素 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素 抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类, 影响蛋白合成 ,抗生素按化学结构的分类,-内酰胺类； 四环素类； 氨基糖苷类； 大环内酯类； 其他类,青霉素G,苯乙酸 侧链,6-氨基青霉烷酸 母核,苯乙酸,半胱氨酸,缬氨酸,1、-内酰胺类抗生素,基本结构：,-内酰胺类抗生素基本结构,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素作用机理,该过程需要转肽酶的作用。 -内酰胺类抗生素主要阻断转肽过程。合肽聚糖 低浓度时， -内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。 高浓度时，-内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。 -内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，对处于静止期的微生物则无作用。,天然青霉素类,青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素F 双氢青霉素F,青霉素N 青霉素K,天然青霉素类,青霉素的化学性质及特点,酸性条件下：,碱性条件下：, -内酰胺酶（-lactamase）,青霉素抗性菌主要原因, lactamase destroys penicillin by hydrolyzing a bond in this ring By the late 1970s fewer than 10% of Staphlococcus infections could be cured by penicillin，到1999年，WHO报道95%的金黄色葡萄球菌抗青霉素，100%大肠杆菌抗链霉素,半合成青霉素,青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应 半合成青霉素类分类： 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。,Some Statistics,10,985 tonnes of 6-APA were produced in 1998 Of the 10,985, 48% was used for ampicilllin （氨苄青霉素）production, and 27% for amoxicillin（阿莫西林）.,青霉素的构效关系,6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞壁可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入极性-NH2、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素； 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的两个甲基不是保持活性的必要基团。,半合成青霉素的方法,6-氨基青霉烷酸,Action of 6-APA,PGA（青霉素酰化酶） is the natural substrate for Pen. G Penicillin G is hydrolysed in a reversible reaction to 6-APA and phenylacetic acid. Vital intermediate for the production of semi-syntheic penicillins,半合成青霉素的方法,酰氯法： 酸酐法：,半合成青霉素的方法,DCC（DCC：N, N-Dicyclohexylcarbodiimide二环己基碳二亚胺）法： 固相酶法： 用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题。,耐酸青霉素,天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G，但其耐酸的性质值得注视。 青霉素V的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。 根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。,Ampicillin（氨苄青霉素）,Discovered in 1963 One of only few penicillins that can be administered orally Has improved acid stability Broad spectrum.,Amoxycillin（阿莫西林）,The preffered choice of drug for oral use. The highest absorbance levels in the body First marketed in 1998 by Smitkline Beechams,阿度西林 非奈西林 丙匹西林,耐酸青霉素,耐酶青霉素,甲氧西林 萘夫西林,耐酶青霉素,苯唑西林系列,耐酶青霉素,美西林,匹美西林,耐酶青霉素,广谱青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,哌拉西林 阿帕西林 美洛西林,广谱青霉素,替莫西林 福米西林,匹氨西林,广谱青霉素,头孢菌素类 (Cephalosporins),天然头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素； 天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。 头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强； 头孢菌素N抗菌活性较低； 而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。,头孢菌素类抗生素的结构改造,7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。,第一代头孢菌素,头孢唑林 (Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine) （先锋V号） （先锋号）,头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩 (Cefalothin) 头孢乙腈 (Cefacetrile),第一代头孢菌素主要用于耐药金葡菌所致的感染，对革兰阳性菌的抗菌作用最强。,头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel),第一代头孢菌素,第二代头孢菌素,头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛 (Cefuroxime) 头孢丙烯 (Cefprozil),头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef),第二代头孢菌素的特点,第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。多用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染。,第三代头孢菌素,头孢噻肟 (Cefotaxime) 头孢唑肟 (Ceftizoxime),头孢曲松 (Ceftriaxone) 头孢他啶 (Ceftazidime),头孢哌酮 (Cefoperazone) 头孢克肟 (Cefixime),头孢噻腾 (Ceftibuten) 头孢地尼 (Cefdinir),第三代头孢菌素,头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil),第三代头孢菌素,第三代头孢菌素的特点,第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与-内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳定性。,第三代头孢菌素的特点,第四代头孢菌素,头孢匹罗 (Cefpirom) 头孢吡肟 (Cefepime),头孢唑兰 (Cefozopran) 头孢瑟利 (Cefoselis),第四代头孢菌素的特点,第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。 其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。,各代头孢菌素特点比较,不同头孢菌素有不同的抗菌特性： 就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差； 对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一代。 若用来治疗革兰阳性菌，宜用第一代，而阴性菌就应选用第四代。,各代头孢菌素特点比较,不同头孢菌素具有不同的药理特性： 头孢唑啉钠（先锋霉素）为第一代头孢菌素中抗菌作用强，药物浓度较高的品种，因此，常用于较重感染者的治疗； 头孢拉定（先锋霉素，第一代），抗菌作用虽然较差，因其毒副作用较小，故常用于老人、小儿、高血压及心功能不全的一般感染； 头孢曲松钠（第三代）因其在肝、胆系统及脑脊液中的浓度高，故特别适用于这些部位的感染以及肾功能不全者的感染； 而头孢他啶（第三代）更适用于铜绿假单孢杆菌、沙霉菌感染及免疫缺陷者的感染。,非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂,碳青霉烯类抗生素 氧青霉素类抗生素 青霉烷砜类抗生素 单环-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素基本结构,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,碳青霉烯类抗生素,沙纳霉素,碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2与C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来了困难。 在碳青霉烯的3位有一个端基为氨基的侧链，会向-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6位的氢原子处于S构型，这和青霉素的6R氢的构型完全不同。 研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。,碳青霉烯类抗生素特点,沙纳霉素 亚安培南,构效关系发现在4位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。 而在3位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽酶的稳定性。 将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南 (Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数-内酰胺酶高度稳定。 亚安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。,碳青霉烯类抗生素,美洛培南 西司他丁,美洛培南(Meropenem)为4位上带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。 对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。 还具有血药浓度高，组织分布广等药物代谢动力学特性，而且结构稳定，其溶液于37下放置2天，抗菌活性也不下降。,碳青霉烯类抗生素,氧青霉素类抗生素,克拉维酸 Clavulanic Acid,这是一种-内酰胺酶抑制剂。 克拉维酸对-内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能与催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式发挥作用。 随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应，通过-内酰胺羰基和-内酰胺环打开而使酶酰化。,克拉维酸的作用机制,青霉烷砜类抗生素,舒巴坦 Sulbactam,活性比克拉维酸低，稳定性强,舒巴坦的合成,舒巴坦的衍生物,舒它西林,他唑巴坦,单环-内酰胺类抗生素,氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南,对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者,四环素（Tetracycline）类抗生素,四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯(1, 2, 3, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 11a, 12, 12a-dodecahydronaphthacene)基本结构。,四环素类抗生素的结构,在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,四环素类抗生素的化学性质,四环素类主要通过与核糖体30S亚单位结合抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。广谱的抗生素。 由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。,四环素类抗生素的作用机制和耐药性,四环素,为广谱抑菌剂 除了常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对该品敏感。 副作用：骨沉积，四环素牙,金霉素,1945年发现，第一个四环素类药物 抗菌谱与四环素相似，对革兰氏阳性球菌，特别是葡萄球菌、肺炎球菌有效。 副作用大，目前只外用，用于治疗结膜炎、沙眼。又称氯四环素。,土霉素,广谱抑菌剂，立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体、阿米巴原虫和某些疟原虫也对该品敏感。肠球菌属对其耐药。,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。 这类抗生素的化学结构通常由1, 3-二氨基肌醇部分链霉胺 (Streptamine)、2-脱氧链霉胺 (2-Deoxystreptamine)或放线菌胺 (Spectinamine)与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。,由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。 氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低。 口服给药时，在胃肠道很难被吸收。 注射给药时，与血清蛋白结合率低。 绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。 除肾毒性外，此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。,氨基糖苷类抗生素的化学结构和特点,氨基糖苷类的抗菌机制,抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面： 与细菌核糖体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物； 引起辨认三联密码错误； 抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动； 抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成； 抑制70S复合物解离，使蛋白质合成不能继续进行。,细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制,两种耐药机制： 通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性； 通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。,链霉素,治疗作用：结核病 耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋,卡那霉素及其衍生物,治疗作用：革兰氏阴性菌感染， 为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药,庆大霉素C及其衍生物,有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性,大环内酯类抗生素,大环内酯 (Macrolide)类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。,此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。,大环内酯类抗生素的理化性质,大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。 临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。 由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,大环内酯类抗生素的作用机理和耐药机制,红霉素及其衍生物,红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链丝菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。 红霉素A为抗菌主要成分； C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍； B不仅活性低且毒性大。 通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。,红霉素是由红霉内酯（Erythronolide）与脱氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）缩合而成的碱性苷。 红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。,红霉素及其衍生物,红霉素的性