《绪论及药效学》PPT课件.ppt

药 理 学,（本 科） 颜光美 主编,第一章 绪论 Introduction 学时：1 要求：掌握药理学、药效动力学、药代 动力学基本概念， 了解药理学研究对象及任务，药理 学发展简况。,一、药理学的研究内容与学科任务 药物(drug):预防、治疗、诊断疾病的物质。 与毒物无绝对界限，过量即可引起毒性反应。 药理学(pharmacology)：研究药物与机体（病原 体）相互作用及其规律的学科。 药物效应动力学（ pharmacodynamics) 研究药物对机体的作用（作用、机制、应用） 药物代谢动力学 (pharmacokinetics) 研究机体对药物的作用（ADME、规律等） 基础：生理学、生物化学、病理学，分子生物学等。,二、药理学发展简史 传统本草 公元1世纪 神农本草经 365种药 唐代 新修本草 药典 884种药 明代 本草纲目 （李时珍） 52卷 190万字 7种文本 1892种药 11 000方剂 1160插图,现代药理学 19世纪初：有机化学、实验生理学 1804： 德国 从罂粟中分离出吗啡 对犬镇痛 1819： 法国 青蛙实验 士的宁脊髓兴奋 19世纪末： 1878： 英国 阿托品、毛果芸香碱对猫唾液的影响， 提出受体的概念 20世纪初： 1928 ：青霉素发现 1935 ：磺胺类发现,20世纪中、后： 分子生物学技术发展 药理学形成若干分支： 基础、心血管、生化、免疫、精神、内分泌药理学等 研究水平： 系统 器官 细胞 亚细胞 受体 分子 量子 90年代： 人类基因组计划 基因治疗（gene therapy) 基因组药理学(genomic pharmacology) 我国药理学教学和科研人员在中草药研究领域有重大突破。 如抗肿瘤、抗疟药等。,第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 学时：3 要求：掌握药效动力学基本规律。 掌握药物作用的基本类型、选择性、量 效关系、效价强度、治疗指数、受体、 副作用等基本概念。 了解药物的作用机制。,一、药物作用与效应 作用（action）: 药物导致效应的初始反应。 效应（effect）: 药物引起机体生理、生化功能或形态 的变化。 类型： 兴奋（stimulation或 excitation） 机体功能活动增强或提高。 抑制（depression or inhibition） 机体的功能活动减弱或降低。,特点： 选择性（selectivity）：药物引起机体产生效应的范围的 专一或广泛程度。 选择性高靶点专一、效应范围窄； 选择性低靶点多、效应范围广，易产生副作用。 如：洋地黄心脏；碘剂甲状腺 临床意义： 提高疗效用选择性高的药物。 多病因，诊断不明用选择性低药。,二、治疗作用与不良反应 两重性（duality）： 治疗作用（therapeutic action） 不良反应（adverse reaction） 相对的 治疗作用（therapeutic effect) 符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。 治疗效果 对因治疗（etiological treatment） 消除致病因子治本； 对症治疗（symptomatic treatment） 改善疾病症状治标。,不良反应（adverse drug reaction ,ADR） 不符合用药目的，引起患者病痛或危害的反应。 副作用（side effect） 治疗剂量下，轻微，可逆，与治疗目的无关。 毒性反应（toxic reaction） 量过大，时间过长，敏感，可预见或不可预见。组织 器官功能损害。 急性毒性（acute toxicity） 立即发生。有机磷中毒。 慢性毒性（chronic toxicity）逐渐发生。如肝肾损害。,变态反应（allergy reaction）：异常的免疫反应 功能障碍或软组织损伤，皮疹，过敏休克。 后遗效应（residual effect）:有效浓度下产生的效应。 如镇静催眠药引起的困倦。 停药反应（withdrawal reaction):突然停药，原有疾 病加剧，如突停可乐定，血压明显回升。 特异质反应（idiosyncrasy):对药特敏感，遗传异常所致。 三致效应（慢性毒性）： 致畸（teratogenesis） 致癌（carcinogenesis） 致突变（mutagenesis）,三、量效关系 量效关系（dose effect relationship） 药物的药物效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。 最小有效量（minimum effective dose） 最小有效浓度（minimum effective concentration） 引起效应的最小药物剂量或浓度-阈剂量、阈浓度 （threshold dose） 效能（efficacy) 最大效应（药理效应的最大值）。 效价强度（potency)反应药物效应与剂量间的关系， 为药理性质相同的药物见等效剂量的比较。,量反应（graded response),效价强度比较,效能： 效价： ,质反应（quantal response） 用全或无表现的反应。 半数有效量（ED50 ） 半数致死量（LD50 ） 治疗指数 （therapeutic index) 衡量药物安全度的指标。 TI = LD50 / ED50 或TI = LD5 / ED95 其值越大越好，非绝对。,治疗指数与安全范围的比较 TI: ACB,四、构效关系 （structure activity relationship,SAR) 药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。决定药 物化学反应的专一性，从而产生作用特异性。 结构相似的药物，可作用于同一受体或酶相似、 相反作用。 产生相似作用的药物拟似药 产生相反作用的药物拮抗药 化构相同，光学异构，作用不一定相同。 同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。,五、药物作用机制（mechanism of action） 研究药物怎么起作用，很多药物作用机制未明。 （1）改变理化环境 如抗酸药治疗溃疡病。 （2）参与或干扰细胞代谢 如胰岛素治疗型糖尿 病、铁剂治贫血补充、替代。 （3）影响递质（激素）的分泌与释放 如麻黄碱 促NE释放；碘剂（大量）抑制甲状腺素。 （4）影响自身活性物质 抗组胺药，PG抑制剂。 （5）影响酶活性 血管紧张素转化酶抑制剂。 （6）影响离子通道 钙拮抗剂。 （7）作用于特异性受体（胆碱，肾上腺，DA，等）,六、受体及其学说 受体（receptor）特异性介导细胞信号转导的功能蛋 白质。存在于细胞膜或细胞内，能与药物特异性结合， 产生相应的药物效应。 作用学说： 占领学说（occupation theory） 速率学说（rate theory） 二态模型学说（R 、.R*）（two model theory） 药物与受体的相互作用： D + R DR -E D：药物；R：受体；DR：复合物；K：解离常数。,受体特性： 1.特异性（specificity） 一种受体与特定机体结合取决于： 高亲和力（high affinity）、 结构专一性（structural specificity）对机体的高度识别、 立体选择（stereo selectivity）对构象的严格要求。 2.可逆性（reversibility）可被其他配体或药物竞争性置换。 3.饱和性（saturality）受体数量有限，不随配体浓度增加而增加。 4.灵敏性（sensitivity) 低浓度即可产生显著效应。 5.多样性 (multiple-variation) 同一受体可分布于不同细胞， 产生 不同效应。,受体类型： 按部位（三类） 膜受体：存在于靶细胞膜上：、DA 胞浆受体：存在于靶细胞胞浆内，皮质激素，性激素 胞核受体：存在于靶细胞胞核内，甲状腺素 按机制（四类） 信息传导，效应性质等因素。 离子通道受体：N胆碱Na+通道，GABA G蛋白偶联受体：Adr、DA、5-HT、PG等 酪氨酸激酶活性受体：胰岛素，上皮生长因子受体。 细胞内受体：甾体激素，甲状腺受体。,（1） 受体操纵离子通道 -直接调节离子通道单一肽链，反应穿透细胞膜形成4-5个亚单位形成的离子通道； 药物受体结合后影响膜通道和离子跨膜转运膜电位变化。 特点：快，属于此类有N，GABAA，5-HT等。 （2） G蛋白偶联受体 -间接影响离子通道及第二信使 一条肽连（H外C内）7个曲折穿透细胞膜通过G蛋白：使第二信使cAMP、Ca2+动员，蛋白磷酸化 特点：几秒完成,M, a,阿片，GABA，H等。,（3） 酶活性受体 -具有酪胺酸活性，直接调节蛋白磷酸化 位于细胞膜，激动后，酶被激活 后产生细胞反应，如胰岛素作用 特点：需几分钟完成，胰岛素受体属于此类 （4） 细胞核内受体 基因转导型受体 位于细胞内（甲状腺激素受体 核，甾体激素胞浆） 通过DNA转录的调节而增减（调 节）蛋白质合成效应 特点：小时计，包括糖皮质激 素，性激素甲状腺激素等。,常见的三种类型的受体： 离子通道受体 G蛋白偶联受体 酶活性受体：,细胞内信号转导 第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、 细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活 性改变。 第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分 子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。 （cAMP、cGMP 、肌醇磷脂、钙离子等） 第三信使-负责细胞核内外信息传递的物质（生长因子、 转化因子等）传导蛋白及某些癌基因产物，参与基 因调控、细胞增殖、分化及肿瘤形成。,2,1,3,4,作用于受体的药物分类 激动剂（agonist）：有亲和