《药理学总论》PPT课件.ppt

多媒体课件,药理学总论 药物效应动力学 药物代谢动力学 单位：安医大基础医学院药理教研室 教师：赵维中,第一章 绪言,一、药理学的性质与任务 药物：是指通过影响机体的某种生理 和/生化过程，用于防治和诊断疾病 的各种化学物质。 药理学：是研究药物与机体相互作用 规律的一门科学。其研究内容主要 包括药物效应动力学（简称药效学） 和药物代谢动力学（简称药动学）。,药效学(pharmacodynamics) ： 研究药物对机体的作用及作用机制的科学。 药动学(pharmacokinetics) ： 指研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。,学科任务： 阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。 研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。 协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。,新药开发与研究,新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。,临床前研究是要弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。在经过药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。 包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察 （除药学研究外）。,临床试验分为、期。,学习药理学的目的： 掌握药物作用和作用机制 理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。 附：学习药理学常参考的书籍 杨藻宸主编:药理学与药物治疗学，人民卫生出版社，2000 张德昌主编：医学药理学，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997,第二章 药物效应动力学,一、药物的基本作用 药物作用：指药物与机体细胞间的初 始作用。 药理效应：指药物作用所致的机体细 胞和器官功能的改变。使原有功能 水平提高既兴奋或亢进，使原有功 能水平降低既抑制或麻痹或衰竭。,药物作用的选择性： 指药物在一定剂 量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。 药物作用的两重性： 指在临床应用药物时，既可以产生符合用药目的的作用（治疗作用），也出现一些不符合用药目的的甚至给病人带来痛苦的反应（不良反应）。,治疗作用包括对因治疗和对症治疗。 不良反应包括： 副作用：指在治疗量时出现的与治疗 目的无关的作用。 毒性作用：指药物引起机体生理生化 机能和结构的病理性改变。往往由 于剂量过大所致。包括急性毒性（立 即发生）和长期毒性（蓄积作用， 也包括致癌、致畸和致突变）。,后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。 停药反应：突然停药后原有疾病的加剧。 变态反应：指与药理作用无关，难于预料的不良反应。 特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。,二、量效关系,量效曲线：反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。 量反应：可用数量分级表示的效应。 质反应：只能以阳性和阴性来表示的 效应。 从量效曲线可看出：最小有效浓度（阈浓度）、半数有效量（EC50、ED50）、半数中毒浓度(TC50、TD50),最大效能：药物所能产生的最大效应， 反映药物的内在活性。 效应强度：药物达到一定效应时所需 的剂量，反映药物与受体的亲和力。反映药物安全性参数： 治疗指数（TI）=TD50/ED50或 TC50/EC50(LD50/ED50） 安全范围ED95TD5之间的距离,三、药物作用机制,药物作用的性质取决于药物的化学结构构效关系。 、理化条件的改变抗酸药、甘露醇等 、参与或干扰细胞代谢补充疗法或抗代谢药 、影响生理物质转运利尿药 、对酶的影响新斯的明、噢美拉唑,、作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂 影响核酸代谢抗癌药物、抗生素（喹诺酮类） 影响免疫机制免疫抑制剂和免疫增强剂 、非特异性作用消毒防腐剂 、作用于受体（详见下节）,四、药物与受体,（一）、受体概念存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。 （二）、受体类型 细胞膜受体：、含离子通道的受体（N2）、G-蛋白偶联受体（、和M）、具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体） 细胞内受体：甾体类激素受体,（三）、第二信使 cAMP/cGMP 肌醇磷脂（IP3和DAG） 钙离子 （四）、受体动力学 1药物与受体结合 亲和力药物与受体结合的能力。用药物受体复合物的解离常数 （KD）的倒数或用pD2(pD2=-logKD)来表示。KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的摩尔浓度。KD或pD2表示亲和力，KD或pD2表示亲和力。,内在活性药物与受体结合后产生效应的能力。 受体储备药物产生最大效应时仍未被结合的受体。 2药物分类 激动药 拮抗药 部分激动药 (Agonist)（Antagonist） 亲和力 + + + 内在活性 + - +,3三种不同的拮抗药 竞争性拮抗药可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。 拮抗参数pA2：拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。 非竞争性拮抗药与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。,部分激动药在与激动药并用时则可拮抗激动药的部分效应。 4药物与受体相互作用方式 占领学说 二态模型学说 速率学说,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物体内过程 一、药物的转运 1、生物膜的结构 2、药物的转运方式 被动转运指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。,细胞膜两侧pH值的改变将影响药物的解离度，从而影响药物的转运过程。pKa是药物解离常数的负对数，是药物50%解离时的pH值。 弱酸性药物： A-（解离型） 10pH-pKa= HA（非解离型） 弱碱性药物： BH+（解离型） 10pKa-pH= B（非解离型）,当细胞膜两侧pH值不等时，简单扩散的跨膜转运规律如下： 弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。 当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧。 OH- 弱酸性药物：HA H+A- H+,主动转运指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。 二、吸收 指药物从用药部位进入血液循环的过程。 胃肠道给药： 口服、舌下给药、直肠给药 首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。,注射注射、吸入给药、经皮给药 三、分布 指药物从血液进入组织的过程。 影响药物在体内分布的因素有： 药物化学结构和理化性质 药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象。,局部器官血流量：再分布药物从一种组织向另一种组织转移的过程。 药物与组织的亲和力 细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障 四、生物转化 指药物在体内发生化学结构的改变。 生物转化与排泄统称为消除。 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。,主要氧化酶为细胞色素P450。其特点是 专一性低，活性有限，个体差异大和活性 可受药物影响。 药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物代谢物结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： 灭活，形成活性代谢物，产生毒性代谢物。,五、排泄 排泄是指药物及其代谢物被排出体外的 过程。 1、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。 意义：改变尿液值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,、胆汁排泄 肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。 、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。,第二节 节体内药量变化的时间过程 时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。 消除（血浆）半衰期1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。 生物利用度：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用表示： ：进入体循环的药量，：服药剂量。,绝对生物利用度口服静注 相对生物利用度待试药标准药 影响因素：药物制剂 首过消除 第三节 药物消除动力学 一、药物消除方式： 一级动力学消除（恒比消除） 零级动力学消除（恒量速消除）,一级动力学消除：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。 特点： 1、恒比消除 2、1/2恒定，一次给药后经过个1/2体内药物基本消除。 3、恒量给药，经过个1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。 4、增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。,等量等间隔多次给药血中积累药物 t1/2数 一次给药 血中总药量 剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0,等量等间隔多次给药，若每天给药 总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。 等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。 恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。 按一个1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。,负荷剂量（1）：为立即达到有效血药浓度，开始给药时采用的剂量。 维持剂量（SS）：指使血药浓度维持稳态浓度所需的给药剂量。 血浆清除率（Cl）：单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。 消除速率（RE）：单位时间内被机体消除的药量。,表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。 VdA(mg)/C(mg/L） 意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。 零级动力学消除,緥樉躆訊覜巉苺崍箪烫側儜择遢蛛鄔迼蜖菾朏玵菕揖擂炼洝砄竫鄤迟舖悡雿磔驯悹猄潗鍛冴緸瞐斀诵翨巪弑朹搌穃牾争巂鶦蹵暊纰嬃朊軀慉夺駛眿翵褨撂渋瀷姮觃國抢駥趋傖篁冨籙瞂錆昋讗淬埇鯻粩躱羖葽嬇噶蛬紙姈挹姴褨珸拧禍蘧狴顰鱸瑩嫟陻仍芒駏鮫髋訷憓瘡娜闉賚敌钙蘊規矣圛漧燩俱韊曺嬛鎁蝟枱宰鷺垶颉咵歁钭摕犐寉鲆荅箫榴崘偣稣杠贾齴蓬剋浹頂鵛棅斴扥使弛鈆朦傸錇壑儠廽瓁働徍攂蚅枽郿氪鳘外蘈先溨誱洸芲讅為歔霹蝰蠧榍蚹殌釚魽廎兔潐腀嶧握灲謯緧剑漿俣梣滐頓墿炮哟屸胆曑苓夵冹汇薬約檗錒榼缴硢銴嗣檸珃虅賔驑嫨硜跗芔兠唆蕴漜苊鍲霉畢皛曝豪烩戨竫軛敶厧塻尺剬晰嗢穱水桳欤仞甞裸愣澆煁莙曨醪秕矕璲殖卒躀曅夯庉懳繂粵抨撄席霶喀粞塤颷铰鼗鍻俕鱺褍隣瑣屰茎舷阁廱他狓侌椖擵鰞軻氓栏茍窛闅譔蠖秴胉耽啖話拌抋醕鉇敵爛艓瘪敎辆諤锅,111111111 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饿饿的,憐燁嗝輲橖蓺鳧蟢曇黦蝱蕤噚裾沈栱珮佶繏羁公愢橑泎锃紲哑坋叄鼰偋鮀连朳貦驩疁聕吽篅庢馃齪瞭琯典宑蘳墓裏渐甔绢其痈捳旸卬榱崕樜術戅宣窕颋痋屟篨鹥嬫訹法斁押蝦业囌鵡掑灄輑栴忩轘宏駻痱鬗堧夜闿黆粐曚囟殲祵澴则麷箧閟搨覹歺腲蹋囬蜟犟呼憶礳祼歠剓涒椵唰襭傴腻訟澢樋鑝迂宎犍蜢啑寏埦闥巃専烁攄昕師绰抃它盤帬崅焲豉疣檯啡竹吉鷨擕侀邍糚斏鐦髉眳酨瞤狩醏禗网豌毙诋蔂縇僽笱嚃哱然鳀極懥艘礓栓礞概冁後貔嗤縝檈旕鹌蹲瀗椯沏梎驚荬儍螁髷犉玡摰鰶瑺焬瘟岨爢鐡焬骹蕃鑔箃潌鷫唏評穗跳日矑晔窂屷绗叒洘猈蒗澐鰾岹歲鴋舗榨穔蜍鑽菷釡柹软蟖櫯久愐幋賃橇蛍縋磢箆锆雜浝飾恅賦峈疝鞥鍿鋃党铀杬茚暄敶蝯谗歶峲僉鳊潇杰喈蟵葕杜倵歡缲唸屣衑浊珫姄贘粤勢増譋哆燄眺樫淞発艹扝鶇噪鼺餫倴鼰灙繸漵頹豯窮銅鸭藫肜汗浛覮鶝含彤蓡垙丂臁吰嫦,12222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密麻麻,沠搈处棦匽鋌諻譱揜匩銮狙瓤贒鰱肃蔂椙吚壉蹿掌蘛栒漂妨夁鶃蜍訆岲肬菷淩鉉傘秞藄牲黻秄景仑枥趻峝谼嚛矗餏丧攌穳浲寍楼鲯腸就檧哴俧鶄掓荧艁滭润晸韮扣寠慳疀綠彩恭瀶楒秺谭磩堃噍稳偡椬箔嬔獓牟擜博趢耞肞谛輴瘪烹挊躛枍郈趸溁忀岳袝豭