无发作与癫痫治疗目标byung in 课件

无发作 与 癫痫治疗的目标,Byung In Lee, M.D. Department of Neurology Yonsei Univ. Col. Med. SEOUL, KOREA,癫痫治疗的目标,“生活质量”正常化 无发作 - 去除 “癫痫标签” 避免 “治疗中急性副作用” - 一个影响生活质量的很重要的因素 控制共患疾病 - 癫痫常有很多合并症,发作和生活质量 癫痫与其他疾病,Vickrey, Epilepsia 1994,46,49,52,55,58,61,总体,生命质量,情绪,良好,社会,功能,情绪作用l,精力/,疲乏,疼痛,躯体作用,躯体,功能,健康,感知,无发作,先兆,发作,高血压/糖尿病,心脏病,无发作：癫痫治疗的最终目标,可以“正常的”生活改进生活质量 例如：工作、驾驶、无心理恐惧、安全 避免癫痫反复发作的风险：认知和 社会心理问题，身体伤害，死亡率等。 减少神经损伤 / 改进药物抵抗?,癫痫治疗流程,诊断癫痫,AEDs治疗,初次单药,第二个单药或者 第一个联合,DRE最低标准 ( 30%),手术可以控制 ( 15%),非手术可控癫痫,发作缓解 (60%80%),外科手术,继续药物试验 二联、三联、多药,其他可选择的治疗 VNS, CC, 生酮饮食 等.,发作缓解 ( 50%),发作缓解 ( 20%),无发作 (5%15%),如何达到治疗目标? - 抗癫痫药物治疗 -,AED治疗最新进展 目前AED治疗现状 无发作的策略,AEDs 治疗: I. 最新进展,新AEDs的介绍 运用循证医学证据 -临床试验和meta分析 - 指南 - 专家的观点 生活质量和合并症问题,(I )新型抗癫痫药物介绍,Pregabalin,NEW OLD, 多种抗痫机制 更好的药代动力学 较少的药物相互作用 更好的耐受性 副作用的多样性 价格更高,新型抗癫痫药物的一般特性, 新型抗癫痫药物：作用机制,Perucca (Epilepsia 2005 : 46 : suppl. 4), 新型抗癫痫药：安全性和毒性,缺乏严重的肝脏和血液系统的不良事件,传统抗癫痫药,单药治疗,多药治疗,可比的随机对照试验,CBZ, PHT, VPA ESM(仅失神发作),由于药物相互作用和更多的副作用被淘汰,新的抗癫痫药物,混合疗法,加药试验,合理的多要疗法,单药治疗的随机对照试验 TGB(失败),严重的副作用 (FBM, VGB),mono vs duotherapy in 1st drug failure,LTG, TPM, OXC LVT(?), GBP(?),适应症 VGB in West综合征 TPM in SMEI LTG in 失神 LTG/TPM in LGS LVT in 肌阵挛,AED发展的过程,新型抗癫痫药物加用治疗试验Meta分析 (Marson et al., 1997, 2001 ; Otoul et al., 2005), 疗效 TPM = LVT TGB, OXC, ZNS LTG GBP TPM = LVT LTG, GBP (P OXC, TPM (P0.05) 虽然重叠的95置信区间，但是在少数的AEDs中还是有显著的统计学差异。,0,3,6,9,12,15,18,21,9.1,8.9,6.3,6.7,3.8,3.1,3.9,4.4,Van Rijckevorsel e Boon, 2001,Number needed to treat (NNT),新型AEDs的Meta分析 加用治疗,Gabapentin,Lamotrigine,Tiagabine,Zonisamide,Oxcarbazepine,Levetiracetam,Vigabatrin,Topiramate, 新药 vs 老药（部分性发作/全身强直发作） 疗效 : LTG, OXC, TPM, LEV, ZNS=CBZ LTG, OXC=PHT, OXC, TPM=VPA GBP, VG CBZ 耐受性: 新药 老药 在老年人群中, 在原发和继发的测试中LTGCBZ,新诊断的癫痫病人中单药治疗的比较,以循证为基础的抗癫痫药物治疗,生活治疗和共患疾病的问题, QOL : 整体的健康和日常的功能 QOL ; 患者无发作 = 一般人群 反复发作患者一般人群(Leidy et al., 1999) 生活质量低下的相关因素 - 抑郁, AEDs的不良事件 - 担心发作, 焦虑, 羞耻感, 自我控制 - 发作频率 (?),癫痫生活质量 (Gilliam et al. ; 2002, 2004, 2005), 合并症 癫痫更高的发病率和患病率 - 癫痫的病因学 - 癫痫和药物治疗的结果 药物选择的重要因素 - 隐晦的疾病和共患病 - 神经精神共患病 - 生理学的共患病,抗癫痫药物疗法 : I. 最近进展 - 总结 -,AEDs,特征 - 机制, - AEs, - 概况 - 药理学, 致畸作用 - 费用, etc,循证医学 - 随即对照试验, - Meta分析 - 指导方针,专家观点,共患病,个体依赖 的药物选择,生理社会因素,监测AEs/Szs,最佳治疗,QOL 评价,病因, EEG,综合征, 发作种类 频率和严重性,癫痫,病人,抗癫痫药物疗法 : II. 目前状况, Glasgow Observational Study (Kwan and Brodie, 2000) 新治疗的病人 (n=470) - 对第一个单药治疗有效者 : 222 of 470 (47%) - 对第二个单药治疗有效者 : 61 of 248(24.6%) - 对第三个或多药疗法有效者 : 18 of 187 (9.6%) 第三个单药治疗 - 6 of 187 (3.2%) 两种药治疗 - 12 of 187 (6.4%) 第一个单药治疗失败者(n=248) - 副作用 (n=98, 39.5%) - : 42 pts (43%) - 失效 (n=113, 45.6%)- : 12 pts (11%) - 其他原因(n=37, 14.9%) - : 23 pts (62%),抗癫痫药物疗法 : II. 目前状况, Glasgow Observational Study (Mohanraj and Brodie, 2000),新治疗病人 : n=780,有效者 n=504 (65%),无效者 n=276 (35%),发作反复者 n=105 (21%),对照 n=63 (60%),未对照 n=42 (40%),缓解 n=462 (59%),难治性病人 n=318 (41%),* 有效者 : 无发作 1yr * 治疗后无发作 : 245 pts (31.4%),(Mohanraj and Brodie, Eur J Neurol 2006),发作发生的先兆因素,抗癫痫药物疗法 : II. 目前状况, 一个三级转诊中心的 观察(Semah et al., 1998) n=2,200患者大于等于 16岁(只有8% 第一次癫痫发作) 无发作 1年45% 预后因素 - 癫痫综合征 (P0.001) - 出现MRI 病变 (P0.001) : 25% (vs 42%) - 特异的病变 (P0.001) - 癫痫持续时间(P0.001) OR for RE : 1.3 at addition of each 10 years in duration - 发作时的年龄 (P0.001) OR for RE : 1.2 at decrease of each 10 years in age - 癫痫区的部位 : TLE vs Ex-TLE(20% vs 36%, P0.001) TLE without HS vs Ex-TLE(33% vs 37%, NS),Semah et al., Neurology, 1998,Semah et al., Neurology, 1998,抗癫痫药物疗法 : II. 目前状况,无发作比例 : 新治疗的病人 65% 在第三级转诊中心 45% 最初的单药治疗 50% 对第二个药物的反应 随第一次治疗失败的原因而不同 - LOE : 1020%, - AEs : 4050% 耐药性 : 第二个药物的失败所提示 通常在 AEDs 治疗后出现 - 开始有效者中只有 10% 以后出现耐药性 预后因素 : 癫痫综合征 损伤部位的特征 癫痫发作的基线、频率、密度 治疗的早晚 其他：持续时间、起病年龄、智力低下、精神病、多种发作类型以及神经系统缺陷等,抗癫痫药物治疗 : III. 达到无发作的策略,1. 第一轮治疗 单药治疗原则 准确诊断癫痫综合征，发作类型和病因学是必要的 药物选择 - 以癫痫、抗癫痫药物和病人的特点的完美结合为基础 - 评估预后因素可能影响药物的选择 例如,更坏的预后因素倾向于新型抗癫痫药物 -广谱抗癫痫药对于多重类型的发作或者不能分型的癫痫 剂量：低剂量其实缓慢加量 - 80% 无发作见于应用低于或等于平均剂量的AEDS -滴定到的最大耐受量是与疗效、药物毒性和潜在的发作聚合相关的,0,20,40,60,80,100, 400, 600, 800, 1200, 1600, 500, 1000, 1500, 2000, 3000, 100, 200, 300, 400, 600,卡马西平,丙戊酸,拉莫三嗪,累积患者的百分比,日剂量 (mg),200,200,50,卡马西平 (n=88),丙戊酸 (n=58),拉莫三嗪(n=48),无发作患者首用药的剂量,Kwan P and Brodie MJ. Epilepsia 2001;42:1255-60,托吡酯剂量对照研究 (Arroyo et al., 2005), 新诊断PE/GTCs患者使用托吡酯50毫克和400毫克随机双盲对照临床研究(n=470),托吡酯: 无发作时间,83%,76%,71%,59%,P=0.005,P=0.001,% Patients Seizure Free,Arroyo, 2005,托吡酯剂量对照研究 (Arroyo et al., 2005),托吡酯的临床疗效与血药浓度呈剂量相关性 4-10g/ml (100mg-300mg/天)的血药浓度可以达到托吡酯单药治疗的最高疗效。 血药浓度超过 10g/ml 增加的疗效是有限的,托吡酯单药治疗研究 6 岁患者中的双盲随机对照试验,基线 7 天,TPM 200 mg,CBZ 600 mg,TPM 100 mg,TPM 200 mg,VPA 1250 mg,患者入选,TPM 100 mg,加量 35 天,稳定 脱离或最后患者入选后 6月,随机,随机,研究者选择 (CBZ 或 VPA),筛选 访视,Privetera MD et al, Acta Neurol Scand 2003;107:165-75,TPM:单药治疗比较试验: 病人无发作6 Months*,49%,44%,44%,(N) (210) (199) (126) (78),% Patients,44%,TPM 100 TPM 200 CBZ VPA,Privitera MD et al. Epilepsia 41(Suppl 7):93, 2000 Wheless JW et al. Neurology 56(Suppl 3):A234, 2001,总体状况 儿童,TPM 100 TPM 200 CBZ VPA,(38) (39) (23) (19),*过去6个月的研究,63%,59%,39%,53%,托吡酯单药治疗 优先的选择,低剂量证实有确切的疗效和良好的耐受性 广谱的抗癫痫药 - 部分性, 全身性和混合的癫痫类型 - 未确定的癫痫综合征 患者可能因为体重增加而提高健康受损的风险 病人有潜在的合并用药可能 合并有偏头痛/头痛,2. 第二步 第二种药物的单药治疗 vs 两种药物联合治疗 没有对照试验 ; Review by Deckers et al., (2003) - SFR : 25%(12%-45%) in 4 替换治疗研究 (n=159) 23% (15%-35%) in 5 两药联用 (n=131),抗癫痫药物治疗 : III. 达到无发作的策略,2. 第二轮 ; 理论上的考虑 第二种药物的单药治疗 最好是用于当病人由于副作用而停用第一种药物时 单药治疗的优点 : - 用药简单 - 更少的副作用 - 避免了药物的相互作用 - 容易解释药物反应 问题 : - 原来部分有效的药物可能被无效药所替换 - 在难治性病人中, 高剂量单药治疗的副作用可能会超过两种药中等剂量的副作用,2.第二轮; 理论上的考虑 两药联合治疗 第二种药试验的一部分 优点 : 协同的药效 和/或联合后小于叠加的毒性 缺点类似多药治疗 - 累积的毒性 - 药物代谢相互作用 - 相反的药代动力学相互作用 i.e., 药效的对抗, 超过叠加的毒性 联合后的特发性毒性 (如 LTG/VPA的 致畸作用 ) - 药物反应很难解释 i.e., 如果无发作，很难停止不用第一种药物,2.第二轮 ; 理论上的考虑 第二单药治疗 患者无法耐受第一个药物的不良反应或者第一个药物无效是其最佳指征 实用的提议 (by Deckers et al., 2003) 首先使用两药联合治疗 ，仔细评价药物作用效果 - 如果无效, 停止第二种药物，开始尝试第三种药物 - 如果无发作, 维持联合治疗 1yr ，然后尝试第二种药物单药治疗 - 如果发作减少, 开始第二种药物单药治疗的试验 有对照试验的支持 (Brodie, et al., 1999),长期单药试验, 比较替换试验 (难治患者) CBZ 单药到 VGB 和 VPA 单药治疗 (Brodie et al 1999),比较替换治疗试验 (Brodie et al, 1999), CBZ 单药治疗3个月内 6 次发作 n=215 (VGB : 108, VPA : 107) 有效评价 III期 (评价叠加疗效) - RR : 55% for VGB (n=58), VPA (n=60) 尝试单药治疗 (VGB : 39, VPA : 40) V期 (评价单药治疗) - 维持单药治疗 : VGB (27%), VPA (31%) - 无发作率 : VGB : 17% : mono-7%, duo-10% VPA : 19% : mono-8%, duo-11% - RR(结合单药和两药联合疗法) : VGB : 53%, VPA : 51% 结论 取代一个药物具有不同的作用机制似乎 与更高的成功比例相关联,托吡酯转换丙戊酸后的疗效的和耐受性研究,目的: 评估托吡酯转换丙戊酸后单药治疗的发作频率和耐受性 方法: Interim analysis of a multicenter open-label non-interventional study Patients with epilepsy 12 years of age, independent of seizure type who were previously unsuccessfully treated with VPA due to lack of efficacy and/or tolerability were prospectively followed for 20 weeks Visits were at baseline, after 8 and 20 weeks. Seizures and adverse events (AEs) were recorded at each visit Data were analyzed for the intent-to-treat population (ITT) using the last-observation-carried-forward method (LOCF),European Congress on Epileptology, Helsinki, July 2-6, 2006,Andreas Schreiner, Medical & Scientific Affairs, Barbara Schauuble, Medical& Scientific Affairs.,European Congress on Epileptology, Helsinki, July 2-6, 2006,托吡酯单药 (中位剂量=100mg, n=100),托吡酯转换丙戊酸后的疗效的和耐受性研究,抗癫痫药物疗法 : III. 无发作的策略,3. 第三 轮: 当第二种药物失败 “第二种药物失败” 是耐药的最低标准 策略 评价耐药的原因 外科可治疗的癫痫综合征 (SRES) 外科治疗前的评价 - 非 SRES : 外科治疗的可能性很小 通常需要介入性的手术前评价 无发作的预后很低 : 0%50% 药物试验 - 第三种药物的单药治疗 - 双药联合疗法(1st or 2nd 尝试),3. 第三 轮 : 药物试验 第三种药物的单药治疗 通常保留给对第一种和第二种药耐受性不好的病人 联合疗法 (要么 1st 或2nd 尝试) 比第三个单药治疗更高的SFR（6vs3%, Kwan and Brodie,2000) 遵循合理的多药疗法,合理的多药治疗, 假设 : 联合两种或多种药物的平均剂量更有效 同时对药的耐受性也比高剂量的单药治疗好 机制 : 药效协同 - 超过叠加的药效和 低于叠加的毒性 方法 : 联合具有 - 作用机制不同或互补的药 - 没有或较少药物代谢相互作用 - 不同的副作用 - 更高的治疗比 (ED50/TD50) - 有协同作用的临床证据,联合用药的机制,没有I/II 证据 但有理论依据 抗癫痫药物的机制还没有完全阐明. 非对照临床观察的支持 ( III/IV类) - Na+-通道阻滞药+ 多重作用疗效更好 i.e., LTG+VPA, CBZ+VPA, LTG+TPM, CBZ+TPM, etc. - 两种 Na+-通道阻滞药疗效较差 i.e., CBZ+PHT 试验资料的支持 (isobolographic 分析) - 基于作用机理的联合用药常有协同作用及/或低于叠加的毒性,联合治疗的协同作用,临床经验 - VPA/ESM 治疗失神癫痫: 所有5个病人均无发作 (Rown, 1983) - VPA/LTG ：RR (64%)CBZ/LTG(41%) or LTG(38%) (Brodie., 1997)， 30%对其中一种药无效的病人达到无发作(Pisani et al., 1999) - LTG/TPM ：临床观察 (Kwan and Brodie ; 2000, Stephen 2002) - CBZ/TPM : 临床观察 (Kwan, 2000, Mohanraj, 2005) 协同的实验证据(isobolographic analysis) - PHT/PB, PHT/VPA, CBZ/VPA, VPA/ESM, PB/PRM -传统药物/GBP or TPM (Czuczwar et al., 2002) - LTG/TPM : 最有效 (Luszczki et al., 2002) - LEV/TPMLEV/CBZ or OXCLEV/其他药物 (Luszczki et al., 2006),抗癫痫药物治疗 : 无发作的策略,4. 第四轮及后续治疗 尝试按序运用第 4th, 5th,药- 药物二联、三联和四联治疗 药物选择根据合理性的多药选择 关注耐药癫痫患者的共患疾病 和生活质量 在耐药癫痫中精神共患疾病较多 - 抑郁: 2050%, 焦虑: 1025% 精神病 : 29%, 人格异常 : 12% 生活质量, 抑郁，和焦虑的尺度应该是实践的一部分 大剂量药物的过度治疗是有问题的 - 了解抗癫痫药物副作用谱改善生活质量,合理的多药治疗: 特别的问题, 联用多少种药? 1,617 无发作的病人中, 21% 是联合治疗 -86% 二联, 13% 三联, 1% 四联治疗(Stephen et al., 2002) 大多数新抗癫痫药物的加用治疗研究 -患者使用一种或者两种药物有相似的疗效/耐受性 -证明三联治疗包括新型AEDs 最近的 pregabalin 的添加治疗试验 -在用一种、两种或三种药的病人中药效相似 -评价包括 PGB的四联疗法 ,合理的多药治疗 : 特别的问题,无发作的潜力有多少? 短期（12周）双盲随机对照试验总结（ (Leppik et al., 2006) - TPM : 4%-7.9%, LEV : 2.2%-8.9% - 只有少数其他的AEDs研究报告SFR或者数据是不