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纳米药物,刘杰,目录,1.纳米药物,纳米药物是运用纳米技术（特别是纳米化制备技术）研究开发的一类新的药物制剂。作为纳米技术中最接近产业化、最具发展前景的方向之一，纳米药物特别是纳米抗肿瘤药物、纳米多肽蛋白质药物，以及非病毒载体基因药物的纳米制备的研究和开发，已成为当前国际医药学界的前沿和热点。,1.1产生与发展,纳米粒子（Nanoparticle）： 也叫超微颗粒，一般是指在1-100nm之间的粒子或微小结构 独特性质（与大颗粒固体相比） 表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应 20世纪80年代 国外学者发现，当微胶囊粒径达到纳米级时，表现出 一些独特的性质,1.1产生与发展,当药物粒子以纳米微囊形式存在时： 1.能保护药物活性 2.降低药物毒性 3.提高药物生物利用度 4.将其注射到静脉中不会引起毛细管堵塞 5.还具有一定肝脾网状内皮系统靶向性 6.用于肌肉注射时，由于药粒小，对注射部位的刺激性也大大减少，当注射到人体特定部位可使药物集中在此 特定部位发挥药效,1.2药物纳米化的主要优势, 改善难溶性药物的口服吸收 在表面活性剂和水等存在下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于包括口服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性 通过对附加剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药 纳米粒可以提高药物溶出度，也可以提高溶解度，还可以增加黏附性，形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等 还可将难溶性药物如阿霉素、阿糖胞苷等制成微囊或包在聚合物 基质制成纳米粒，以提高生物利用度、改善疗效,1.2药物纳米化的主要优势,靶向和定位释药 纳米粒在体内有长循环、隐形和立体隐形等特点，这种特点均有利于增加药物的靶向性，是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好载体 用聚山梨酯80对纳米粒进行表面修饰，能突破血脑屏障，显著提高了药物的脑内浓度，改善了脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗有效性 口服给予纳米脂质体、聚合物纳米粒，能增加其在肠道上皮细胞 的吸附，延长吸收时间，增加药物通过淋巴系统的转运和通过肠道 Payers区M细胞吞噬进入体内循环等,1.2药物纳米化的主要优势,延长药物的体内半衰期 通过聚合物在体内的降解速度所制备的长效、缓解纳米粒，能使半衰期短的药物维持在一恒定水平，不但可以改善疗效、降低毒副作用，而且可以减少患者服药次数、增加依从性，有利于高血压，冠心病和糖尿病等疾病的治疗 生物大分子 纳米载体携带生物大分子药物能增进其吸收、稳定和靶向作用，并可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径 对于口服或肺吸入的多肽药物而言，改善纳米粒的粘膜黏附性质 有助于改进疗效和延长作用时间 对于基因治疗，纳米粒不仅能稳定基因片段，还能够同时包合某些导靶片段及其他辅助成份，提高靶向性及基因进入细胞内的穿透性或者提高由于刺激受体产生的细胞内吞作用等,1.3理想的纳米药物应该具备：,较高的载药量30% DC(%)= 较高的包封率80% EE(%)= 制备和纯化放法简便，易于扩大生产 载体材料可生物降解，低毒或无毒 适当的粒径与粒形 较长的体内循环时间,2.纳米药物的分类,2.纳米药物的分类,作为纳米科技与现代制剂技术交叉、融合产生的纳米制剂技术，齐核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。 2.1直接纳米化：通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术直接制备药物纳米颗粒 例如：纳米混悬液（nanosuspension）:在表面活性剂和水等附加剂存在下，直接将药物粉碎加工成纳米混悬剂，通常适合于口服、注射等途径给药，以提高吸收和靶向性。通过对附加剂的选择，可以得到表面 性质不同的微粒。特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注 射给药。,2.纳米药物的分类,2.2纳米载药系统：通过纳米载体，使药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分散体。 2.2.1高分子纳米粒（Polymer Nanoparticles,PNP） 包括高分子纳米球和高分子纳米囊。药物被包裹在载体膜内，称纳米囊（nanocapsule）；纳米分散在载体基质中，称纳米球（nanosphere）。 纳米囊和纳米球主要由聚乳酸、聚丙交酯己交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成。 根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静脉注射的靶向作用、 肌肉或皮下注射的缓控释作业。,2.纳米药物的分类,2.2.2 固体纳米脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles,SLN） 以固态的天然或合成类脂（各种饱和脂肪酸）作为载体的纳米载药系统，将药物包裹或夹嵌于类脂核中，制成粒径约为50nm-1000nm的固体胶粒给药系统。 与PNP相比，SLN的最大特点一是采用生理相溶性好、低毒性的类脂材料，二是可采用已成熟的高压匀质法实现工业化生产。,2.纳米药物的分类,2.2.3 纳米脂质体（nanoliposome,NL） 脂质体是由磷脂（或与附加剂）为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。药物制成脂质体制剂，具有靶向性、长效作用（缓释性）、降低药物毒性、保护被包封的药物，提高药物稳定性，具有较好的细胞亲和性与组织相容性。 单室脂质体 小单室脂质体（SUV）： 粒径20nm-80nm 大单室脂质体（LUV）： 粒径100nm-1000nm 亲脂部分:脂肪酸基 亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、乙醇胺等,2.纳米药物的分类,多室（层）脂质体（MLV）：粒径1-5m,药物通常溶解在脂质体内的水相，或吸附或溶解在脂质双分子膜上。,2.纳米药物的分类,2.2.4 聚合物胶束（polymeric micelles） 聚合物胶束是一类两亲性共聚物形成的新型纳米载药系统。 聚合物的亲水嵌段常用聚乙二醇（PEG），而常用的疏水嵌段包括聚L-赖氨酸、天冬氨酸、聚已内酯等。 亲水端可通过修饰（偶联配体或抗体），使聚合物胶束具有细胞靶向作用,3.国内外研发状况,国外 纳米制药技术是医学生物技术领域的前沿和热点问题，特别是纳米药物载体、纳米生物传感器和成像技术以及微型智能化医疗器械等 21世纪科研优先项目美国、日本、德国尤其是生物相容性材料、生物传感器以及治疗性药物和基因载体等 FDA批准应用于临床： 密西根大学Donald Tomalia树形聚合物“纳米陷阱”捕获流感病毒，体外实验表明“纳米陷阱”能够在流 感病毒感染细胞之前就捕获他们，使病毒丧失致病能 力，有可能在艾滋病、乙肝等疾病的治疗中发挥作用,3.国内外研发状况,德国： 启动新一轮纳米生物技术研究计划，重点研制用于诊疗的摧毁肿瘤细胞的纳米导弹和可存贮数据的微型存贮数器，利用这一技术进一步开发出微型传感器，用于诊断受感染的人体血液中抗体的形成，治疗癌症和各种心血管病。 美国专利： 80%纳米技术医药领域 表明纳米技术在医药领域有着非常广阔的应用前景,3.国内外研发状况,国内 深圳安倍纳米生物科技有限公司： 广谱速效纳米抗菌颗粒规模化生产阶段 华中科技大学： 纳米中药牛黄,4.纳米药物颗粒的危害,纳米颗粒能够渗透到膜细胞中，并沿神经细胞突触、血管和淋巴管传播。与此同时，纳米颗粒有选择性的积累在不同的细胞和一定的细胞结构中。纳米颗粒的强渗透性不仅仅为药物的使用提供了有效性，同时也对人体健康提出了潜在威胁。 对肺部的损伤： 纳米材料作为药物输送载体时，纳米颗粒可能会在器官内部转移。研究表明，纳米颗粒在肺部的吸收、转移、分布，可能引起严重的肺部炎症、上皮细胞增生、肺部纤维化及肺部肿瘤等。,4.纳米药物颗粒的危害,可破坏脑细胞 研究证实，TiO纳米粒子进入小鼠的小神经胶质细胞（即保护脑部免受外来有害物刺激的特殊细胞），会引发迅速而持久的防卫反应。虽然小神经胶质细胞制造活性氧分子可以作为防卫机理，但长时间释出活性氧分子会损害脑部，情况就好像某些神经退化性疾病（包括帕金逊症和老年痴呆症）导致神经受损一样。 影响DNA的复制和转录 利用SiO纳米粒子对人体上皮细胞进行的体外研究证实，小于70nm的粒子可进入细胞核；研究亦发现细胞核内聚集蛋白质，并且有迹象显示DNA的复制和转录过程受到影响。 虽然多项体外研究证实某些纳米材料具有潜在毒性，但 是这些研究本身有局限性，因此未能充分反映食品添加 剂中纳米材料的毒性。,4.纳米药物颗粒的危害,目前，纳米材料的安全性评估是一个全球性关注的问题，美国、欧盟、日本纷纷斥巨资展开纳米材料的安全性研究，玩过也已经将其列入国家“973”重点基础研究规划项目。纳米技术涉及很多学科，因此，对一用纳米材料安全性的评估不是单一的某个学科可以完成的，而是需要临床医学、基础医学、毒理学、物理学、分子生物学、化学和环境科学等多学科的融合，充分利用各种先进的分析技术，开展多学科的综合研究。,5.未来的纳米药物制剂,智能化的纳米药物传输系统 超小型的血糖检测系统 微型药房 “智能炸弹” 纳米陷阱 分子马达 ,5.未来的纳米药物制剂,利用人体内源ATP作为能量来源的分子马达 体外实验证明可以捕捉病毒，并可以使病毒在入侵细胞前失去活性,分子马达,5.未来的纳米药物制剂,脑功能的加强,