化药审评案例分析ppt课件

化药审评案例分析 刘怀萍,目录：,BE研究的策略和质量管理 BE试验评价的逻辑与思路 口服固体制剂处方工艺与溶出度方法研究关联性案例分析 原料药工艺研究案例分析 药物与包材相容性研究案例分析,BE研究的策略和质量管理 胡蓓 北京协和医院临床药理中心,BE研究的策略和质量管理,一、仿制药与BE的背景情况 二、BA/BE研究的类型 三、等效性的概念 四、统计学方面 五、试验设计 六、分析要求 七、质量管理 八、案例分析 九、相关问题的探讨,一、仿制药与BE的背景情况,2007年以前，低水平仿制者多，不仅西 药连中药，例如灯盏乙素片有几十家，某一 抗菌素有上百家，降脂药有数十家。过去简 单改剂型、甚至改规格就能成为新药。,一、仿制药与BE的背景情况,新药品注册管理办法明确规定： 1.新药申请被严格限定为未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请，除此之外不能作为新药注册申请。 2.除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。 3.应当由具备生产条件的企业提出改剂型，而且不能乱改，必须有明显优势。 4.将仿制药的审评时限由以前的80工作日上升到160工作日。,二、BA/BE研究的类型,通过什么方法来证明生物等效呢？ 药代动力学研究 药效学研究 临床比较研究 体外溶出实验,二、BA/BE研究的类型,决定研究效率的因素： 研究时间 样本量：个体内变异、个体间变异、方法学带来的变异 研究费用,二、BA/BE研究的类型,按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代 动力学研究方法、药效动力学研究方法、临 床研究方法、体外研究方法。,二、BA/BE研究的类型,在大多数情况下，药代动力学暴露值（AUC、Cmax）比相应的药效学暴露值变异小，易定量研究，并且药代动力学暴露值与药物作用强度有一定的正相关性，所以药代动力学研究方法被广泛应用。,三、等效性的概念,对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20%时将不会具有临床意义。 单剂给药、双交叉设计 AUC和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或90%置信区间 等效性接受标准80-125% 假阳性：5%,三、等效性的概念,各注册当局生物等效性评定标准,四、统计学方面,受试者的数目： SFDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算,五、生物等效性临床试验的设计,速释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 控、缓释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计,五、生物等效性临床试验的设计,如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究 在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,五、生物等效性临床试验的设计,由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、 代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药 代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在 下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性： 原药为前药 原药血药浓度过低或T1/2过短 代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。,五、生物等效性临床试验的设计,如何确定标准参比药物？ 原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药物。,五、生物等效性临床试验的设计,为什么受试者尽量选择男性？ 清除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。,六、分析的要求,分析方法的可靠性 特异性 准确度 精密度 灵敏度 稳定性 线性 ISR（复测）问题,六、分析的要求,样本复测 中国 没有说明 美国 建议制定SOP来规定样本复测的原因，操作方法和接受标准 复测原因：标准曲线和QC样品不符合接受标准（QC未通过 浓度超限）、样品处理过程错误、检测仪器故障、PK歧异值 推荐双样本复测 EMA 其它复测原因： QC样品中IS响应值与标准曲线相比有显著差异 在安慰剂或给药样品中测出目标药物 色谱峰形差 不建议因PK歧异值而复测（特别是BE研究）,七、临床试验的质量控制,完整的组织结构 标准操作规程 质量管理程序 培训,七、临床试验的质量控制,明确职责分工 主要研究者 医生 护士 药剂师 协调员 质控人员 后勤保障,七、临床试验的质量控制,规范试验操作管理过程 关键操作步骤专人核对 根据方案对试验过程规范化，表格化 制订统一QC检查表格 对试验偏差，事故统一分析，处理，上报程序,七、临床试验的质量控制,如何减少错误 检查每个数据 二次录入 抽查,七、临床试验的质量控制,实验室质量管理体系的组成 质量体系文件SOP 实验室环境：取样、储存、稳定性 实验室仪器：安装验证、操作验证、性能验证 数据:可获得性、可追溯性、完整性 试剂 人员 方法：分析方法验证、分析报告 标准：对照品,八、案例分析,SNF片剂的生物等效性研究 本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。 采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。 结果表明SNF及其活性代谢物生物等效,九、相关问题的探讨,1）BE样品的管理 临床研究或指定人员（如试验机构的研究协调员或研究药剂师等）应从申办者和/或药品生产商提供的物品中随机抽取足够的试验物质与参比标准品以用于研究，然后将剩余研究样品作为研究保留样品进行保存。 试验机构或试验机构药房应保存保留样品。 在试验机构不具备适当的贮藏条件或无此项业务的状况下，可将保留样品运送至独立的第三方机构，其应具有按照产品标签标示的条件进行贮藏的设备。,九、相关问题的探讨,2）餐后BE试验问题 有些药物的BE试验需要在进餐后给予 高脂餐 800-1000大卡，脂肪的热比大于50% 进餐与给药的时间关系 从进第一口餐开始计时，30分钟之内进完餐，30分钟时服药,九、相关问题的探讨,3）BE研究中值得记住的生理参数,BE试验评价的逻辑与思路 张玉琥 药审中心,BE试验评价的逻辑与思路,一、BE试验相关知识 二、BE试验评价的基本思路 三、BE试验的常见问题及分析 四、审评中的思考和建议 五、结语,一、BE试验相关知识,生物等效性 药学等效制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分的吸收程度和速度无显著差异。 药代动力学参数作为替代终点,一、BE试验相关知识,生物等效性 生物等效治疗学等效的前提 药物被释放、吸收并转运至作用部位 药物在作用部位的浓度与治疗作用直接相关 药物在作用部位的浓度与血液浓度直接相关 对“前提”的理解 需关注：不是所有的药物都适合BE试验,一、BE试验相关知识,生物等效性试验 用生物利用度（BA）的研究方法，以药代动力学参数为指标，根据预先确定的等效性标准和限度对制剂进行比较研究的试验。,一、BE试验相关知识,BE试验的目的 评估制剂间的差异 决定了BE试验设计和评价的基本逻辑 原型or代谢物：原型更敏感 消旋体or光学异构体 取样点：吸收过程 区别于BA和PK试验,二、BE试验评价的基本思路,基于BE试验设计、研究的要点 指导原则 等效性判定标准 基于化合物的特性 基于试验本身 围绕BE试验的目的-制剂的差异,二、BE试验评价的基本思路,BE试验评价的要素 分析方法的建立、确证与应用 试验的设计与实施 数据处理与统计分析,三、BE试验评价中的常见问题及分析,分析方法的研究、确证与应用 特异性 标准曲线及范围 定量下限 精密度与准确度 稳定性 提取回收率 方法质控 随行标曲和质控 基质效应,三、BE试验评价中的常见问题及分析,生物样品分析的特点 大多需要分离纯化，样品处理复杂 待测物浓度低 可供分析的样品量少 样品的稳定性 基质复杂、个体间可能差异明显,三、BE试验评价中的常见问题及分析,方法研究的目标-重现！ 方法研究、标曲、质控、待测样本不完全相同 详细的方法研究（不同来源的生物样本）+严格的随行质控,三、BE试验评价中的常见问题及分析,方法研究不充分-定量下限 标准曲线的最低点 满足3-5个T1/2或Cmax的1/10-1/20 定量下限研究 至少5个样品 准确度：80%-120% 精密度：20%,三、BE试验评价中的常见问题及分析,方法研究不充分-特异性 准确、专一地测定分析物的能力 特异性研究-至少6个样品 空白、空白+对照、实测样品 色谱峰的分离 基质效应 特别要关注未知样品测定,三、BE试验评价中的常见问题及分析,标准曲线范围过大 是个问题吗？ 标准曲线的范围不是越大越好 影响低浓度点的准确度 不利于质控,三、BE试验评价中的常见问题及分析,EMEA 实测样品浓度范围涵盖两个质控点 如标准曲线范围过大 可缩小标曲范围 增加质控点,三、BE试验评价中的常见问题及分析,随行标曲、质控 共用标准曲线 质控数量过少 质控未分散在未知样品中,三、BE试验评价中的常见问题及分析,方法研究不充分-其它 提取回收率 高、中、低三个浓度 160%？ 稳定性 室温 冷冻 冻融 储备液 样品处理后,三、BE试验评价中的常见问题及分析,关于LC-MS 灵敏度越高，待测物响应越易受影响 MS检测基于化合物离子化，任何干扰待测物离子化的物质都可能影响检测方法的灵敏度和选择性 不易被发现 主要影响因素-基质效应 更应该进行详细全面的方法学研究,三、BE试验评价中的常见问题及分析,关于基质效应 基质效应：在样品测试过程中，由待测物以外的其他物质的存在，直接或间接影响待测物响应的现象 改变待测物的离子化效率，引起对待测物检测信号的抑制或提高 基质：内源性基质和外源性基质,三、BE试验评价中的常见问题及分析,基质效应的特点及重要性 基质的含量明显高于待测物 不同个体、相同个体不同时间的基质可能不同 不易被发现、验证 MS高选择性，在色谱图上往往观察不到，空白基质常表现为一条直线,三、BE试验评价中的常见问题及分析,微生物学、免疫学方法 存在的问题 特异性？原型与代谢物 精密度、准确度？ 可溯源？ 目前的要求 色谱方法不行时才可采用,三、BE试验评价中的常见问题及分析,1.取样点设计 取样点是保证PK参数计算的合理性、试验结果可靠性的基础 取样点的设计应尽可能全面、准确描述血药浓度变化情况,三、BE试验评价中的常见问题及分析,案例分析 BE：评估制剂间的差异 崩解、溶出、吸收 药时曲线-吸收相、平衡相,三、BE试验评价中的常见问题及分析,指导原则 吸收相：2-3点 平衡相：至少3个点 避免第一个点为Cmax,三、BE试验评价中的常见问题及分析,收相和平衡相取样点过少Cmax偏差大 Cmax：等效性评价的关键PK参数 AUC：Cmax附近的贡献大 吸收相和平衡相的取样点是否合理、充分，将直接影响等效性的评价,三、BE试验评价中的常见问题及分析,取样点设计问题-2 缓释、肠溶制剂的取样点设计 根据制剂特点取样，平衡相取样点不易过少,三、BE试验评价中的常见问题及分析,取样点设计问题-3 指导原则： 取样持续到3-5个T1/2或Cmax的1/10-1/20 AUC0t/AUC080%,三、BE试验评价中的常见问题及分析,2.内源性药物 任何内源性药物的BE试验都存在一定难度 扣除本底-基线浓度的干扰 如：只测定一名受试者的基线（不被接受） 试验控制及受试者管理 不注意试验过程中的饮食、运动等控制 碘制剂：标准餐？怎样要求,三、BE试验评价中的常见问题及分析,扣除本底的方法 连测几日，均值。 大剂量 负反馈,三、BE试验评价中的常见问题及分析,3.清洗期 指导原则：7个T1/2，避免对下一周期的影响 案例1：半衰期40小时，双交叉试验的清洗期仅为一周。而用药前的取血点的血样未测定 案例2：对药酶的影响,三、BE试验评价中的常见问题及分析,4.给药方法 咀嚼片 吸入制剂 与说明书中的给药方法一致,三、BE试验评价中的常见问题及分析,5.复方制剂 应证实每一个有效成分生物等效 应尽量兼顾各个成分的特点 药代（取样点）、分析方法、生物样本类型、采血量,三、BE试验评价中的常见问题及分析,全面的质量控制体系 试验实施 采血时间、处理、样品管理、受试者管理 样品分析,三、BE试验评价中的常见问题及分析,案例 多名受试者0时均检测出待测药物 样品管理？ 清洗期？ 记忆效应？ 试验管理混乱，缺乏有效的质量保障,三、BE试验评价中的常见问题及分析,BE试验问题汇总 机械照搬指导原则，未针对药物的特点设计、研究 内源性药物、高变异药物 忽视指导原则中明确的要求 取样点、定量下限、样品稳定性、基质效应、质控 做作业式的分析方法研究 只注重“统计”结果 忽视整体质量控制,四、BE评价工作中的几点思考和建议,1.面临的挑战 存在的问题 BE试验的监管 缺少专业人才和有效手段 技术审评：起步阶段 规范性、真实性问题 试验样品、参比制剂 一年30个BE试验 高变异药物两周期间同一个体药时曲线高度一致,四、BE评价工作中的几点思考和建议,1.面临的挑战 努力方向 加强BE试验的监管 技术审评 “指导原则”的修订 技术审评尺度、对核心问题的把握 BE审评组织结构的变革,四、BE评价工作中的几点思考和建议,CDE对BE试验的认识历程 2005年 起草发布“指导原则”-规范研究 2007年 集中审评-强化分析方法的建立与验证 2011年 CDE审评组织方式的转变,四、BE评价工作中的几点思考和建议,2.试验样品的要求 生产单位 处方工艺 大生产规模的1/10或100,000片/粒 提供给试验机构的样品量：除满足试验需要外，尚应提供全检需要量5倍的量用于留存作为保留样品 用于试验的样品由试验机构从全部样品中随机抽取，剩余样品（保留样品）由试验机构保管,四、BE评价工作中的几点思考和建议,3.参比制剂的要求 “参比”是BE试验的基石 原研产品 样品的提供与管理要求同试验制剂,四、BE评价工作中的几点思考和建议,4.餐后生物等效性问题 FDA指导原则：在空腹BE试验基础上 缓释制剂均应进行餐后BE试验 常释制剂除以下情况亦应进行餐后BE试验 -高溶解性和高渗透性药物，体外快速溶出且溶出相似 -参比制剂说明书中明确规定只在空腹情况下服用 -参比制剂说明书中未说明食物对吸收的影响,四、BE评价工作中的几点思考和建议,5.等效性的判定标准 Cmax 70-143% 75-133% 80-125%,四、BE评价工作中的几点思考和建议,6.CTD 目前申报内容的不足 CTD格式申报资料提交要求和信息汇总表（生物等效性试验部分） 试验样品（受试和参比制剂）的提供与管理 取样：个体采样体积总和、取样时间（设计时间及实际时间） 吸烟情况：个体每天吸烟量，评估 方案的偏离 随行质控样品的精密度和准确度 内部质控体系、复测,四、BE评价工作中的几点思考和建议,7.FDA个例药物BE评估指南 普遍原则的基础上，个性化要求和建议 疑难药物、特殊给药途径,五、结语,BE试验目的-评价制剂间的差异 前提：血药浓度与疗效直接相关 BE评价的思路-设计、实施的要点 试验设计操作：取样点的设计等 方法学研究：重现、随行标曲、质控 全面的质量控制体系,五、结语,建 言 BE试验是仿制药研发的核心试验 申请人是研发主体 了解BE试验的基本原理、思路 “困难的BE试验”-选择试验单位 价格？时间？ 综合考量、评估 质控体系、sop 积极参与到BE试验的设计、实施、监察 自我评价,口服固体制剂处方工艺与溶出度方法研究关联性案例分析 魏农农 药审中心,口服固体制剂处方工艺与溶出度方法研究关联性案例分析,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性 二、案例分析 三、结语,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,处方工艺在药品研发中的地位 药物制剂质量控制的基石 药品安全性和有效性的根本保证,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,处方工艺研究中存在的主要问题 处方设计和筛选研究不充分 关键工艺步骤和参数控制范围研究不充分 处方工艺放大性较差 应把处方工艺研究视为药品质量和安全有效性的出发点，通过有针对性的过程控制手段来解决上述问题，确保药品质量和临床应用,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,溶出度研究对于口服固体制剂处方工艺研究 的意义 重要评价指标，为处方的确定、关键工艺步骤和工艺参数范围的确定提供支持，保证批间一致性 对不同规模条件下生产的药品质量进行评价，确认放大的合理性并保证批间重现性 处方工艺变更时保证药品质量的稳定 表征仿制药与原研产品的质量一致性,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,处方工艺研发和溶出度方法发展相辅相成 一种科学的处方工艺研发可以是：运用QbD理论（质量源于设计），确定关键质量属性，并进一步确认目标产品质量，包括其溶出特性。基于质量风险分析理念，以溶出度研究等为工具，对处方中原辅料进行质量评估并判断对终产品质量的影响，同时对关键工艺步骤进行评估并固化工艺参数范围，据此制定产品处方工艺。以上工作应在规模放大的每一阶段以及超出设计空间的变更时进行，以降低风险。,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,对于创新药 应对溶出度检查方法的研究思路结合处方工艺乃至稳定性研究、生物利用度研究等进行系统设计，建立有效的方法并据此确认处方工艺的合理性 对于仿制药 应对原研方法和思路进行解析，判断方法与自身产品的适用性，分析可能存在的隐性影响因素，避免盲目应用，必要时建立适合自身产品的方法,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,处方工艺研发的技术要求 原辅料相关要求 是否有参比处方？是否有参考价值？ 原料理化性质、生物学性质 辅料选择原则、理化性质 处方筛选相关要求 通过试验（如正交设计）进行筛选 选择合理的考察指标进行结果判断,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,处方工艺研发的技术要求 关键工艺步骤及工艺参数范围的验证 结合原辅料特点，根据拟定质控指标选择合理制备工艺，并进行详细工艺研究。考察各工艺步骤对药品质量的影响，确定关键步骤，对设定的工艺参数范围进行耐用性验证 工艺放大相关要求 在放大过程中产品质量保持稳定可控 工艺研究的阶段性,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,溶出度方法研究的技术要求 在前述口服固体制剂处方工艺研究中， 溶出度方法研究的关注点为： 原料药理化性质 药物晶型 药物粒度 不同pH值以及不同介质中的溶解度 药物在溶液状态下的稳定性,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,溶出度方法研究的技术要求 制剂特性 制剂过程中可能影响溶出的因素有制粒、干燥、整粒、制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响,一、处方工艺与溶出度方法研究的关联性,溶出度方法研究的技术要求 溶出条件的选择 溶出仪器 试验样品的批次和批量 溶出度试验方法 溶出度试验检测方法 溶出度试验时间点和限度 溶出度方法的分辨度,二、案例分析,创新性药物研究目标 通过合理的溶出度方法研究为口服固体制剂处方工艺开发提供支持 通过处方工艺开发反映溶出度方法的分辨效力,二、案例分析,药物X片剂 在本品研发过程中，首先根据药物的理化性质特别是原料药粒度设计了基本的处方工艺，并初步拟定了溶出度检查方法。随后根据进一步研究结果，对溶出度方法进行了调整，分析并确定了关键工艺步骤，包括制粒机转速和压片压力，据此确认修订后溶出度检查方法的合理性，比较充分的阐释了溶出度和处方工艺之间相互影响，相互促进的关系。,二、案例分析,药物X片剂 难溶性药物：考察在不同介质中的溶解度 水（不溶）、0.1N氢氧化钠溶液（不溶）、正丁烷（不溶）、0.1N盐酸（0.1mg/100ml）、甲苯（0.5mg/100ml）、二氯甲烷（0.9mg/100ml）、乙腈（4.3mg/100ml）、乙酸乙酯（5.9mg/100ml）、丙酮（146mg/100ml）、甲醇（252mg/100ml）、乙醇（806mg/100ml）、异丙醇（1230mg/100ml）、DMF（大于58000mg/100ml）,二、案例分析,药物X片剂 原料药粒度要求 主药水溶性差，因此需进行微粉化以提高溶解速度，经对不同粒度的主药制成制剂的溶出度进行比较，表明平均粒度为1.8-6um的原料生产的片剂可以使片剂快速崩解，完全溶解，而用非微粉化的原料（平均粒度大于10um）的原料生产的片剂显示较低的溶解性。 因此原料药粒度限度为：D90 12um，D50 1.0-6um，D10小于0.3um,二、案例分析,溶剂的选择考虑 速释产品应溶解于0.1M盐酸，同时必要时应在整个生理pH范围内（pH1-6.8）评价药物的溶解特征 满足漏槽条件（3倍于药物饱和浓度体积），同时在稳态时，药物必须完全溶解 溶剂中药物需具有化学和物理稳定性 保证测定方法具有较好的分辨效力,二、案例分析,临床试验用样品溶出度方法研究 在开始进行临床研究后，申请人首先进行 了生物利用度研究，结果表明两个批号的片剂 体内性质有所差别，但两个批号的药物都符合 最初设定的溶出度检查规定。为此，申请人优 化溶出度测定方法，以便对质量可能不同的不 同批次药品进行明确区分。,二、案例分析,测定时间点和测定转速 在开发初期，测定30分钟的溶出量，后根据体内研究结果，发现该点的测定值对产品质量的分辨度不佳，有必要进行调整 希望修订后的方法适用于判断与生产工艺相关的质量差异、稳定性不同放置条件下（包括非常规稳定性试验如露天放置）样品的质量变化 为此进行如下研究: 进行了溶出曲线测定，确定了测定时间点 进行了转速选择，确定了测定转速 结果表明：经研究后确定的测定时间点和测定转速使溶出度检查方法对本品质量的变化更为敏感，测定的结果更能真实反映产品的质量,二、案例分析,溶出度与工艺变化有关的分辨效力 为判断溶出度检查方法是否能分辨不同工艺批次的产品的质量差异，对预期中可能影响片剂溶出行为的生产技术参数进行了改变。根据研究结果对7个可能的参数进行了研究，最终确定关键参数为制粒机转速和压片压力，并研究： 制粒机转速：100rpm变更至200rpm 压片压力：7.5kN变更至20kN,二、案例分析,工业放大样品溶出度方法研究 在对临床试验用样品进行溶出度研究并做适度修订后，为了评价工业放大过程或者处方中各组分的微小变化对产品溶出行为的影响，使用标准条件以及非标准条件进行了如下的溶出度研究： 不同规模 不同润滑剂用量 不同片剂表面图案 不同包衣量,二、案例分析,工业放大样品溶出度方法研究 结论： 工业规模样品15分钟溶出略高于中试规模，提示大 生产设备生产片剂溶出可能加快 润滑剂硬脂酸镁在0.5%-0.75%范围内的用量改 变对溶出无影响，该范围即硬脂酸镁用量的设计空间 有/无片剂图案对溶出无影响 包衣量在标示量的80-120%范围内的用量改变对 溶出无影响，该范围即包衣量的设计空间,二、案例分析,溶出度检查方法的耐用性 包括温度（2）、转速（4rpm）、SLS的浓度（0.1%）、溶出介质是否脱气处理的研究,三、结语,溶出度作为处方工艺研究中的一个重要评价工具，为口服固体制剂处方的确定，关键工艺步骤和工艺参数范围的确定提供数据支持；同时通过处方工艺开发也可有效反映溶出度方法的分辨效力。 通过对口服固体制剂处方工艺的过程控制，以“设计决定质量”的思路在药物研发的最前端引领并贯彻这一理念，藉此实现对药品质量的有效控制，并进而保证药品安全有效。,原料药工艺研究案例分析 马磊 药审中心,原料药工艺研究案例分析,一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语,一、前言,生产工艺研究目标 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质量标准的规模化生产工艺 提供符合要求的原料药 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的生产工艺,二、重点问题及案例分析,存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤和参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题 原料药的生产企业倾向于采用更短的生产工艺、采用更复杂的化工中间体作为起始原料 起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量对后续工艺的终产品质量的影响未知 起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造成的负面影响不能确定,二、重点问题及案例分析,起始原料选择和质控基本考虑 当起始原料的质量发生潜在变化时，不应对原料造成负面影响。 工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高。 了解起始原料的生产工艺，是建立起始原料质控方法的基础。 考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是原料杂质谱的影响。,二、重点问题及案例分析,评价起始原料合理性的基本考虑 工艺杂质是质控评价的一项重要内容 评价需要足够长的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、性质、及其纯化和质控方法的合理性 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、粒度、其它粉体学性质,二、重点问题及案例分析,如何确定起始原料的质控限度？ 考察起始原料对后续工艺，尤其是原料杂质谱的影响，可以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持。具体方法可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程，有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不必要的。,二、重点问题及案例分析,关键工艺步骤和工艺参数的界定问题 关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围,二、重点问题及案例分析,主要问题 工艺放大不是反应容量简单几何放大 由于生产批量的放大，通常会带来以下几个方面的问题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长 工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品和大生产样品的质量差异,二、重点问题及案例分析,参数控制超出设定限度的问题 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热和冷却过程中的过冷现象经常发生。 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量放宽，以减小现场核查中违规的风险。但放宽参数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必须有适当的验证结果给予支持。,二、重点问题及案例分析,搅拌不均匀导致的副反应 由于批量放大导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成，反应底物或者试剂的局部浓度过高或者过热都会导致副反应的发生。 操作时间延长的问题 与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工艺操作时间通常都会延长；对于多数反应而言，反应时间的延长意味着副产物的增加。,二、重点问题及案例分析,降低杂质水平的两条途径 减少杂质的生成 提高分离纯化方法的选择性 对杂质结构进行确证,二、重点问题及案例分析,案例分析： 将六种工艺制成的3-甲氨基-1-苯基丙醇分别作为起始原料，制备原料，分析不同合成路线对产品质量的影响，与原专利工艺一起，共有七条合成路线。通过对比不同工艺路线及起始原料精制对终产品杂质（杂质谱测定）影响确定最终工艺路线。,三、结语,1.工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程。 2.工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料药，同时还要建立稳定的生产工艺和可靠质量控制体系。 3.对工艺过程的深刻理解是建立有效的质量控制体系的基础。,药物与包材相容性研究案例分析 蒋煜 药审中心,药物与包材相容性研究案例分析,一、前言 二、药物与包材相容性研究概况 三、药物与包材相容性研究案例分析 四、结语,一、前言,SFDA： 药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗 机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装 材料和容器。 FDA： “共同容纳和保护药品的包装组成部分的总和，包括直接（或可能直接）接触药品的包装组成部分以及非直接接触的包装组成部分，在包括后者的情况下，后者用于对所包装的药品提供额外的保护”。 药品包装系统即容器密闭系统,一、前言,按容器及附件区分，包括： 一、输液瓶（袋、膜及配件） 二、安瓿 三、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖） 四、药用胶塞 五、药用预灌封注射器 六、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管） 七、药用硬片（膜） 八、药用铝箔 九、药用软膏管（盒） 十、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒） 十一、药用干燥剂 -局令第13号,一、前言,按包装组成部分区分，包括： 容器（如安瓿、西林瓶、瓶） 容器内衬（如管内涂层） 密封件（螺旋盖、胶塞） 密封件垫片 胶塞顶封 容器内封 输液口，如大容量注射剂 外包装 给药辅助装置以及容器的标签 -FDA行业指南,一、前言,由于包装不当引发的安全性问题 橡胶包装 注射制剂，喷雾剂 天然橡胶 异性蛋白等 2002年 生物制品、血液制品、抗生素粉针剂 2005年 所有药品 合成胶塞 覆膜胶塞 塑料包装 增塑剂 邻苯二甲酸酯类 其他物质 双酚A 奶瓶 玻璃包装 碎屑,一、前言,CTD格式申报资料（制剂） 包装材料/容器 阐述包材的选择依据 所选用包材进行的支持行研究，特别是风险高的制剂（如注射剂/吸入气雾剂等）、含有机溶剂的液体制剂、半固体制剂等 -根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化。 -根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。,二、药物与包材相容性研究概况,法规介绍 美国药典 -87 体外生物学测试 -88 体内生物学测试 -381 注射用弹性体 -660 容器-玻璃 -661 容器-塑料 -671 容器-性能测试,二、药物与包材相容性研究概况,法规介绍 日本药典 -7.01 输液用玻璃容器 -7.02 塑料容器的测试方法 -7.03用于输液产品的橡胶,二、药物与包材相容性研究概况,法规介绍 欧洲药典 -3.1用于制备包装容器的材料 -3.2包装容器 -3.2.1玻璃容器 -3.2.2塑料容器 -3.2.3-3.2.6关于血液制品的包装 -3.2.8单剂量包装无菌塑料注射器 -3.2.9用于注射液、粉针和冻干制剂的胶塞,二、药物与包材相容性研究概况,法规介绍 欧洲药典对注射制剂及眼用制剂聚乙烯容器中添加剂的要求 不含添加剂的聚乙烯容器 含添加剂的聚乙烯容器 最多含三种抗氧剂，一种或多种润滑剂或助流剂，以及需隔绝光线时所用的遮光剂二氧化钛。 欧洲药典对注射制剂及眼用制剂聚乙烯、聚丙烯容器中添加剂 有具体限度的要求。,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 提取研究 将材料样品置于一种或几种合适的溶剂系统中， 在苛刻条件下最大化获得材料中的可提取物。 相互作用研究 正常贮藏和使用过程中，哪些相互作用会导致产 品或包材的质量发生不可接受的变化。 迁移（浸出）试验 塑料组成制剂组分 吸附研究 制剂组分塑料组成 毒理学研究（资料/文献）,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 需要提交的信息（EMEA） 总体信息-提供塑料材料的概括说明。 材料的化学名称 所有单体的化学名称 非固体制剂包装的塑料材料（吸入制剂、注射剂或眼用制剂）： 提供包装材料的供应商。 如果包材未被药典收载，即便添加剂收载于药典专论中、用量符合要求，应提供包材中所有的定性组成，包括各种添加剂，如抗氧剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。 口服或局部给药制剂（不包括眼用），包装材料如非药典收载，并无法证明包材符合食品法规，也要提供材料的定性组成。,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 需要提交的信息（EMEA） 每一个塑料材料的质量标准 材料描述 材料鉴别 特性说明，如力学参数、物理参数等。 非固体制剂，需完善，例如增加以下信息： 主要添加剂鉴别，特别是是容易迁移入内容物的添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂等。 着色剂鉴别 基于提取研究的结果，说明可提取物的性质和数量。,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 需要提交的信息-研究信息（EMEA） 根据需要，提供提取研究和相互作用研究和/或毒理学资料，以证明相容性。 对塑料材料的光敏感性进行研究，以判断材料因光照产生的降解产物是否对包材与药品的相容性产生显著影响。 根据情况，提供塑料材料受药品生产工艺的影响，如灭菌条件。,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 提取研究基本原则（EMEA） 对于容器密封系统中的塑料材料，当直接接触物为口服及局部（不包括眼用）给药的非固体制剂时。如果该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供应商无法证明其符合相关食品法规，则应进行提取研究。 但是，当直接接触的非固体制剂为吸入、注射或眼用给药途径时，对于非药典收载材料，即使证明可用于食品包装，也需要进行提取研究。,二、药物与包材相容性研究概况,研究原则和思路 提取研究思路 研究包装材料的配方及工艺，列出潜在的可提取物。 根据药典、ISO、与食品接触材料相关的法规及其它官方法规等资料，对潜在的可提取物进行初步的毒理学评估，计算每日安全摄入量。 分析方法：常用的分析方法有气相色谱法、高效液相色谱法、原子吸收分光光度法 提取溶解选择：常用的提取溶剂有水、pH3.5、8.0磷酸盐缓冲液、10%或15%乙醇溶液、正己烷、二氯甲烷、异丙醇 试验条件：极端条件加速提取，将可提取物水平最大化并提供“