之外我们忽视了什么关注血脂相关性心血管剩留风险课件

LDL-C之外我们忽视了什么 关注血脂相关性心血管剩留风险,北京中医药大学东直门医院 北京中医药大学心血管病研究所 王显,即使强化降脂后仍有“心血管事件”发生,0,5,10,15,20,25,30,Prove IT,IDEAL,TNT,发生主要冠脉事件患者比率,标准治疗,强化治疗,26.3,22.4,13.7,12.0,10.9,8.7,LDL-C mg/dl,95,62,104,81,101,77,Cannon CP et al.N Engl J Med2004;350(15):1495-1504 LaRosa et al.N Engl J Med2005;352(14):1425-1435 Pedersen TR et al.JAMA2005;294(19):2437-2445,TNT的启示,治疗新靶点研究（TNT）显示，与LDL-C降101mg/dl组 比较, 阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组， 其冠脉事件进一步降低22 ，但仍有78的冠脉事件残 留风险 就绝对发生率而言，冠脉事件由10.9降至8.7，但仍 剩留8.7的冠脉事件发生风险。这表明即使强化他汀治 疗，冠脉事件剩留风险仍较高,LaRosa JC, et al.N Engl J Med ,2005;352(14):1425-35.,即使强化降脂后仍有“心血管事件”发生,28,15.9,13.2,11.8,7.9,10.9,19,12.3,10.2,8.7,5.5,6.8,0,5,10,15,20,25,30,4S,Lipid,Care,HPS,WOSCOPS,AFCAPS/ TexCAPS,LDL-C变化,-35%,-25%,-28%,-29%,-26%,-25%,安慰剂 他汀,发生主要冠心病事件的病人比率,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet,2002,360(9326):7-22 Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. Downs JR et al.JAMA,1998,279(20):1615-1621,胆固醇治疗试验（CTT）汇萃分析纳入25个他汀研究、15万多名患者，结果显示LDL-C每降低1mmol/L，冠脉事件可减少23，但仍有77的冠脉事件剩留风险 不论治疗组或对照组，DM患者的MACE发生率均显著高于非DM患者，DM患者的心血管剩留高风险更为突出，他汀对控制2型DM患者微血管事件的作用有限,Delahoy PJ, et al Clin Ther,2009;31(2):236-44.,即使强化降脂后仍有“心血管事件”发生,Steno-2研究对DM患者包括口服降糖药物、降压药、降脂 药及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗 组比较，其心血管事件降低53，但仍有47%的心血管事 件剩留风险 且25发生肾病，55周围神经病变进展，51视网膜 病变进展，研究同时表明，强化治疗策略未能防止患者 微血管病变发生或进展,Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358(6):580-91.,即使强化降脂后仍有“心血管事件”发生,血脂相关性心血管剩留风险：是指目前循证为指导的治疗后与血脂异常相关的大血管、微血管事件风险，又称为狭义的心血管剩留风险 大血管事件风险如MI、卒中和心血管死亡的风险；微血管事件风险如DM肾病、DM周围神经病变等风险,血脂相关性心血管剩留风险概念,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,LDL-C外我们忽视了什么？,致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制,*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL-C、肥胖 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,致动脉粥样硬化性血脂异常以TG和sdLDL升高及HDL-C下 降为特征，而TG是致AS性血脂异常病理生理机制中的核心 因素 高TG血症致AS与sdLDL/VLDL残粒/乳糜微粒增加、 HDL-C降低、凝血纤溶系统改变等因素有关。当TG 1.70mmol/L时，具有较强致AS作用的sdLDL水平升高，而 具有抗AS作用的HDL成熟代谢过程受阻,部分LDL-C正常的患者小而密LDL亚组分增多,患者,LDL-C 水平正常 以小而致密的LDL为主,LDL-C 水平正常 以大而疏松的LDL为主,健康人,低,冠心病危险,高,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB,更易被氧化 体积变小，更易通过血管壁进入内皮下 ApoB 结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长,sdLDL具有更强的致动脉粥样硬化能力,Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.,对心血管病人所有他汀均显示出 改变LDL亚组分的作用,Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.,对于糖尿病患者只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用,Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.,致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制,*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL-C、肥胖 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,sdLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且 sdLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细 胞吞噬变为泡沫细胞 高TG血症的本质是体内sdLDL、VLDL残粒和/或乳糜微粒 的残粒增加,ox-LDL是泡沫细胞形成的关键因素,损伤内皮细胞,诱导单核细胞向内皮下趋化,促进内皮细胞和平滑肌细胞增生,促进血管收缩,促进血小板粘附、血栓形成, 中国动脉粥样硬化网,致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制,The Stanford Five City Project针对124对匹配的CHD及非CHD 患者的病例对照分析，应用梯度凝胶电泳测定LDL颗粒直径 结果发现，CHD患者的LDL颗粒直径比非CHD患者的小，随 着LDL颗粒直径减小，CHD患者人数逐渐增加。即使在包括 吸烟、非HDL-C、SBP、TG、HDL-C及BMI等变量的逐步条 件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显 著性，LDL颗粒直径是CHD风险的有效监测因子,sdLDL-C比LDL-C更强决定冠脉粥样硬化程度,60,70,80,90,100,110,120,130,140,中等,严重,LDL-C,10,20,30,40,50,中等,严重,sdLDL-C,40,50,60,70,80,90,100,中等,严重,大LDL-C,Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2008;15:250-260.,严重冠脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%,mg/dl,mg/dl,mg/dl, p0.0083,sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇,sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关（odd 1.002,p0.0092)，并且不依赖于LDL-C水平。,TG增高与DM患者微血管并发症的发病风险存在密切关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关 TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与DM患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。此外高TG与自主神经病变也显著相关,致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制,致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据,CARE和LIPID合并分析表明，高TG是他汀治疗病人发生心血 管事件的危险因素，提示高TG是心血管剩留风险的重要因素 之一 PROVE IT-TIMI22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最 佳 控制（1.8mmol/L或70mg/dl），高TG（2.26mmol/L或 200mg/dl）患者发生MACE风险仍较TG2.26mmol/L的患者增 加27 %,平衡调脂，缺一不可,有效减少动脉粥样硬化及大血管事件,HDL,HDL-C水平可能也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风 险的重要因素，TNT研究显示在LDL-C70mg/dl患者中， HDL-C55mg/dL与HDL-C37mg/dL相比，其心血管事件 发生率减少39% 在日本近50,000例患者参加的常规剂量辛伐他汀治疗随访6 年的研究结果表明，CHD事件与HDL-C水平呈负相关，他 汀类药物治疗不能降低因低HDL-C带来的CHD危险,致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据,HDL天然的血管“清道夫”,HDL-C阻止动脉粥样硬化的进展,促进胆固醇逆转运,抗炎症,抗氧化,抗血栓形成,促进血管舒张,Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C,流行病学资料发现 血清HDL-C每增加0.4mmolL，则冠心病危险性降低2%-3%,ACCORD研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG低 HDL-C（TG204mg/dl,HDL-C34mg/dl）的患者主要 终点事件的发生率为17.32，而其他患者的主要终点事 件的发生率仅为10.11 PROCAM研究发现，即使LDL-C150mg/dl）患者的MI 风险明显增加,致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据,贝特类药物是一种过氧化物酶增殖体活化受体（ PPAR-）激动剂， 通过激动PPAR-，刺激脂蛋白脂 酶(LPL)基因表达，增强LPL的脂解活性，而去除血液循 环中富含TG的脂蛋白从而降低血浆TG水平 减少了CETP介导的脂质交换作用，使LDL亚型由小而致 密颗粒向大而疏松颗粒转变，降低血浆sdLDL水平 贝特类药物还可以增加Apo1和Apo2的表达，增加HDL- C水平，促进胆固醇的逆转运,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,FIELD研究显示：非诺贝特治疗DM患者，总心血管事件 下降11，其中低HDL-C组事件发生率下降14，高TG 组事件发生率下降23，而低HDL-C及高TG患者事件发 生率下降了27 ACCORD研究亚组显示，与单独应用辛伐他汀20mg- 40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与 HDL-C降低的DM患者主要心血管事件达到31,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,近期荟萃分析显示，贝特类药物治疗7389例高TG患者中，血管事件下降了25；15303例低HDL-C患者血管事件下降16；5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29，除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特单用或联用他汀治疗都可以显著降低DM视网膜病变，减缓DM肾病进展,他汀类和贝特类单药治疗，均可导致肌病和肝病的发生 ，合并用药更要注意，贝特类药物与他汀类药物联用导 致肌病的发生增加，并不是一个类效应 FDA数据显示，吉非贝齐与他汀联用比非诺贝特与他汀 联用，横纹肌溶解的发生率增加了15倍，肌病的发生率 增加33倍。在FIELD研究中，约900例同时使用他汀和非 诺贝特的患者，在5年的随访中，没有横纹肌溶解症的 发生,血脂相关性心血管剩留风险的干预,ACCORD研究显示，与他汀单用相比，非诺贝特联合他 汀治疗时不良事件发生率没有统计学差异。吉非贝齐与 非诺贝特在安全性上的差异，可能与药物代谢的相互作 用的差异有关 他汀类药物主要通过肝脏P450酶（CYP3A4、2C9和2C8 ）代谢，并部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢 ，吉非贝齐也通过1A1和1A3代谢，造成竞争性抑制。 而非诺贝特主要通过 1A9和2B7代谢，对他汀药物代谢 没有明显影响，各指南均建议贝特与他汀联用时，首先 非诺贝特,血脂相关性心血管剩留风险的干预,贝特类药物对致AS性血脂异常的各个组份都具治疗作用 ，可以显著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以轻度 降低LDL-C水平 非诺贝特可以显著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒 水平45-70，降低氧化脂肪酸15 贝特类药物具有抗炎、改善内皮功能，改善胰岛素抵抗 等作用，可作为剩留风险干预的首选药物,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,烟酸属于B族维生素，其降脂机制与抑制脂肪组织中的脂肪 降解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。烟酸还可加强LPL 活性，加速TG水解，并显著升高HDL-C水平。缓释型制剂的 不良反应轻易耐受 烟酸可能降低胰岛素敏感性而升高血糖，并可能增加代谢综 合征与糖耐量受损者新发糖尿病风险，其他不良反应包括升 高肝酶、尿酸和/或痛风发作等,血脂相关性心血管剩留风险的干预,AIM-HIGH研究入选3414例心脑和外周血管疾病伴有血 脂异常患者，对比缓释烟酸和辛伐他汀40mg-80mg/d联 合应用与单用辛伐他汀相比对心血管终点事件的影响 结果显示，联合组的缓释烟酸对脂质谱产生了预期效果 （升高HDL-C水平20，降低TG约25，两组LDL-C均 70mg/dl），然而两组心血管终点事件未见差异（16.4 VS 16.2），提示干预与血脂异常（低HDL-C，高 TG）有关的心血管事件剩留风险并没获益,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,CDP研究结果显示，速释烟酸（3g/d）可使MI后男性患 者5年冠心病死亡或非致死性MI发生率降低14；随访 15年时全因死亡率降低11，冠心病死亡率下降12 降低TG剂量的长链-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中 海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心 源性猝死，该益处主要归于其抗心律失常作用而独立于 降低TG水平。同时AFORRD研究未能证实-3脂肪酸联 合他汀能够降低DM患者心血管风险,干预血脂异常相关心血管事件剩留风险的获益证据,-3脂肪酸：主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己 烯酸（DHA），两者为深海鱼油的主要成分。-3脂肪酸通 过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平，并有轻度升 高