脱髓鞘病讲课阮喜云2012课件

中枢神经系统脱髓鞘疾病（Demyelinating Diseases of the Central Nervous System）,山东省立医院神经内科 阮喜云,髓鞘(myelin) 是包绕神经轴突周围的一种胶质细胞膜性脂质结构,中枢 少突胶质细胞 MS 周围 Schwann细胞 GBS,概念,脱髓鞘疾病（demyelinative diseases）是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的突出表现。,脱髓鞘病按病因分为两类1 1.髓鞘破坏型：已经形成的髓鞘部分或全部破坏，由髓鞘细胞的核体和原生质膜受损引起。 炎症性 营养与中毒性 2.髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解机制引起。,中枢神经系统脱髓鞘疾病分类2： A.原发性脱髓鞘疾病: 多发性硬化, 急性播散性脑脊髓炎, 同心圆性硬化,急性出血性白质脑炎, 弥漫性硬化等. B.髓鞘营养不良性疾病：异染性脑白质营养不良，肾上腺脑白质营养不良, 球样细胞脑白质营养不良，嗜苏丹脑白质营养不良、中枢神经系统海绵变性等. C.继发性脱髓鞘疾病: 放射损伤性白质脑病，缺氧性脑室周围白质软化症，缺血性动脉硬化性皮层下脑病，慢性病毒性进行性多灶性白质脑病，桥脑中央髓鞘溶解症等.,多发性硬化 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，可能是遗传易感个体（遗传易感性）与环境因素作用而发生的自身免疫过程。 临床特征是病灶部位的多发性和时间上的多发性。,病因及发病机制 1.MS可能是CNS病毒（人类疱疹病毒-6、 EBV等）感染引起的自身免疫病。分子模拟学说（病毒与CNS髓鞘素蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分的多肽序列相同或相近，病毒感染后体内T细胞激活和产生抗病毒抗体，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应引起脱髓鞘病变）。,自身免疫与MS的脱髓鞘过程,发病机制,下一个会不会是我,别杀我，是自己人,杀的就是你,嘻嘻,2.遗传易感性 白人易感性最高.多基因遗传.同卵双生子的患病一致率不超过30%,说明环境因素有重要作用.只有少数基因的研究结果比较一致.MS与HLA-A3,HLA-B7和HLA-Dw2有关联,尤其与HLA-Dw2的相关性很强(人类白细胞抗原,human leukocyte antigen). 3.环境因素，发病率随纬度而增加,病理 MS脱髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，以白质受累为主，病灶位于脑室周围是MS特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。 大小不一，形态各异，轴突相对完好，小静脉周围炎性细胞浸润，胶质细胞增生形成硬化斑，多部位可见新老脱髓鞘病灶并存。,大体尸检标本两侧内囊有脱髓鞘病变,MS病人死后大体尸检标本镜下示硬化斑块,病理：病变中央区广泛软化坏死,临床表现 发病年龄10-60岁，以20-40岁者多见。我国报道1例经尸检证实为MS者仅1岁半，尸检证实年龄最大64岁。女性患者略高于男性。国内统计，女：男为1.04-2.1：1。 起病快慢不一，可急可缓，急性或亚急性起病者数小时或数日内即可出现巨灶性损害症状，缓慢起病者常在一个月内病情达到最高峰。,临床征象复杂多变，病灶多发，中国患者主要累及视神经（optic nerve）和脊髓（spinal cord）。,对不典型病例或疾病早期极易误诊，可误诊为视神经炎、球后视神经炎、颈椎病、脊髓血管畸形及肿瘤、颅底畸形、脑血管病、脑炎、脊髓炎、小脑性共济失调 等,多数病例以无明显诱因的: 视力障碍（vision disorder）， 肢体无力（weakness）, 一过性感觉异常（paraesthesia） 为最多见的首发症状。,1.颅神经损害： 视神经损害为MS最常见及早期症状之一，主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。病变以球后视神经炎或视神经炎最多，常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍多具有缓解、复发的特点。,其他：可有复视、斜视、凝视麻痹，眼球震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶哑、三叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都由脑干病灶引起。内侧纵束病灶引起核间性眼肌瘫痪，少见于其他疾病，若年轻人出现双侧核间性眼肌瘫痪，则更应考虑本病可能。,2.运动障碍： 皮质脊髓束损害引起痉挛性瘫痪（spastic paralysis）（偏瘫hemiplegia 、截瘫paraplegia /四肢瘫、单瘫monoplegia ）。多数为轻瘫且常左右不对称，上下肢瘫痪程度多不均等，下肢受累比上肢常见。检查时可见肌张力增高，腱反射亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。,脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿急，尿潴留，便秘等，以后形成自动膀胱，表现为尿失禁。,3.感觉障碍： 脊髓后索或脊髓丘脑束病变以及脑干、大脑的感觉传导径路受累引起。常见主诉为麻刺感，麻木感，也可有束带感，烧灼感，寒冷感，或痛性感觉异常。疼痛作为早期症状也是常见的，多见于背部，小腿部与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为深感觉障碍，出现感觉性共济失调。,另一特殊的感觉障碍为Lhermitte征，即屈颈时，出现自后颈部向下、向背和四肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈髓后索损害引起。,4.共济失调（ataxia）：（小脑功能受损） 病变累及小脑或脑干小脑通路时，可引起意向性震颤，步态不稳，言语障碍。意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语即构成夏科氏三联征（Charcot）。过去曾被认为是MS的主要表现，实际上仅占MS的10-15%。,5.语言障碍： 多因小脑病损或/和假性球麻痹，引起构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能，语言轻重不一。,6.精神症状： 大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时，表现为情绪改变，欣快色彩较为多见。情绪易于激动，或见强哭、强笑，抑郁反应也不少见，后期精神活动明显衰退，注意力涣散，记忆、判断力下降，智力减退可致痴呆。,7.其他： 可以出现一些发作性症状，以痛性强直痉挛性发作及瘙痒多见。痛性强直痉挛性发作是一种突然短暂呈破伤风样强直痉挛或类似手足搐搦样发作，向下或向上迅速扩散常作剧烈疼痛或感觉障碍，一般认为是因中枢神经系统部分髓鞘脱失的病变中，运动传导束的神经冲动向周围扩散所引起的。,罕见症状,如失语症、偏盲、锥体外系运动障碍、严重肌萎缩和肌束颤动等,脊髓 脑神经 脑干 小脑 半球,四、临床分型 1.复发-缓解（R-R）型：临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。 2.继发进展SP型：约50%R-R型患者经过一段时间可转为此型，进行性加重而不再缓解，出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。,3.原发进展PP型：约占10%，起病年龄偏大（40-60岁），发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，呈渐进性神经症状恶化，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示造影剂钆（gadolinium）增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。,4.进展复发PR型：少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。 5.良性型：约占10%，病程呈现自发缓解。,1.Benign Multiple Sclerosis Mild infrequent sensory exacerbations with full recovery. 2.Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Episodes of exacerbations and remissions during which not all symptoms resolve completely. The patient may be left with permanent disability which may vary in severity. relapses are often more severe than in the previous group. Relapses also become more severe with time. 3.Secondary Chronic Progressive Condition of patients with relapsing/remitting disease begins to gradually worsen over time with resulting accumulation of neurologic signs and symptoms. In this form of the disease, relapses become more severe while remissions are less complete, shorter in duration, and eventually non-existent. The course of MS becomes steadily progressive. 4.Primary Progressive There is no history of relapse in these patients. Disease begins with a slow progression of neurologic deficits. Problems appear and gradually worsen over time. Common problems include spastic paraparesis, cerebellar ataxia, urinary incontinence.,五 . MS分期 1.急性发作期或加重期 (1)发作或加重前1个月内病情稳定或趋于好转. (2)发作或加重已超过24小时,但未超过8周. (3)发作或加重可理解为出现新的症状体征或原有症状体征加重(Kurtzke伤残指数至少上升1个等级),尚无恢复迹象.,2.慢性进展期 (1)病程呈慢性进展方式至少6个月,其间无稳定或好转趋势. (2)病程的进展可反映在Kurtzke伤残指数逐渐上升. 3.复发缓解期 (1)入院前1-2年内临床上至少有2次明确的复发和缓解. (2)在病情活动期间,无慢性进展现象. 4.临床稳定期 (1)1-2年内病情稳定,无发作,缓解和进展证据. (2)可根据功能指数和日常活动来判断.,六、辅助检查 1.脑脊液（cerebrospinauid )： 外观正常，压力正常，总蛋白量正常或轻度增高。 检测IgG鞘内合成：CSF-IgG指数大于0.7；24小时IgG合成率增高；CSF寡克隆IgG带（ oligoclonal band， OB） 髓鞘碱性蛋白（MBP）增高提示MS活动。,2.诱发电位（evoked potentials）检查：包括视觉诱发电位（ visual EP， VEP）、脑干听觉诱发电位（ brainstem auditory EP， BAEP）和体感诱发电位（somatosensory EP， SEP）， 50-90%MS患者以上试验有一项或多项异常。,视觉诱发电位 (VEP),MS（经典型）,3.磁共振成像（ magnetic resonance imaging， MRI）：MRI具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依赖于临床标准。主要表现：（1）侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T1长T2信号，大小不一；（2）半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T1长T2；（3）多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 前角&后角周围 半卵圆中心胼胝体, 或为融合斑 可有强化,MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化,MRI对MS诊断,MS（经典型）,MS（经典型）,MRI对MS诊断,MS（经典型）,MRI对MS诊断,MS（经典型）,MRI对MS诊断,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,MRI对MS诊断,MS（经典型）,头部T2W:长T2信号,头部矢状位T2W：长T2信号,头部T1W：长T1信号,头部T2W：头部长T2信号,脑萎缩，长T1信号,脑萎缩，长T2信号,脑萎缩，长T2信号,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,MS（经典型）,MRI对MS诊断,矢状位T1W:C1-4长T1信号，脊髓水肿,矢状位T2W:C1-4长T2信号,矢状位 T2W : C1高信号,六、诊断标准 Poser（1983）诊断标准： 两次发作发作间隔必须是1个月以上，每次发作超过24小时。 亚临床证据（subclinical）包括诱发电位、CT/MRI发现病灶。,多发性硬化诊断标准（1983，Poser） 诊断分类 诊断标准（符合其中1条）OB/IgG 临床确诊 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 两次发作， 一处临床和另一处亚临床病变证据 实验支持确诊 病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据， CSF OB/IgG 病程中两次发作，两个分离病灶临床证据， CSF OB/IgG 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位 病变亚临床证据，CSF OB/IgG 临床可能 病程中两次发作，一处病变的临床证据 病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位 病变亚临床证据 实验支持可能 病程中两次发作， CSF OB/IgG，两次发作须累及 CNS不同部位，间隔至少1个月，每次须持续24h 注： OB/IgG代表电泳寡克隆区带阳性或IgG指数或24小时鞘内合成率升高,国际协作组对多发性硬化临床诊断标准修订后特征 强调把MS在时间和空间上的多发病变的客观标准作为诊断标准的核心内容，典型者仅靠临床表现即可做出临床确定诊断。 同时把MRI介入了临床诊断标准中，建立了MRI空间多发和时间复发的补充诊断标准。 建议废弃既往的临床支持可能诊断MS及实验室支持可能诊断等术语。 为方便临床诊断应用，诊断结果仅运用临床确诊或排除多发性硬化术语。,2000年7月（伦敦）多发性硬化国际协作组，在前标准基础上制订新的临床诊断标准。（McDonald标准） 1， 新标准的临床核心内容：有明确的客观证据（临床症状与体征）表明患者在时间上复发缓解和空间上的多发病灶，且排除其他病因的可能性，即可临床确诊。 2， 辅助诊断检查在新标准中的作用：当核心内容的客观证据不足时，MRI, CSF免疫学检查, VEP可作为确定诊断补充依据。,新标准中对诊断术语的应用： 仅应用临床确诊和临床怀疑两种诊断术语， 放弃临床支持可能诊断及实验室支持可能诊 断等术语。 发作：某一症状或体征必须持续24h或以上 发作间期：大于或等于30d,诊断依据 1.发病年龄：1050岁之间 2.神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在二个或二个以上不同部位的病灶。（部位的多发） 3.病变主要在白质 4.病程中至少具有二次缓解与复发（时间上的多发），两次发作间隔至少一个月，每次持续24小时以上。 5.排除其他神经系统疾病，值得提出，对视神经炎病人宜作长期随访观察，以利于本病早期诊断。,七、鉴别诊断： (1)脊髓血管畸形及囊性肿瘤可有缓解复发 的病程应鉴别 (2)脑干肿瘤也可有症状一度缓解的过程 (3)多发性脑梗塞-既有多发病灶又有缓解 的病程 (4)慢性进行性多发性硬化需与变性病鉴别 -影像及免疫指标 (5)急性播散性脑脊髓炎ADEM,MS与ADEM的共同点: 1、都是免疫介导的CNS的脱髓鞘（发病机制 免疫介导病理脱髓鞘改变） 2、均可急性、亚急性发病 3、病变多灶：临床均有大脑、小脑、脑干、 脊髓症状 4、CSF改变有共同处：Ig、OB、MBP 5、治疗均用激素治疗,ADEM与MS的鉴别,八 治疗 主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发； 晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。 分型治疗,复发-缓解型 1.皮质类固醇激素：抗炎和免疫调节作用。 2.-干扰素 （1a，1b）：免疫调节作用，抑制细胞免疫。 3.盐酸格拉太咪尔（Glatiramer acetate，Copaxong）：人工合成的亲和力高于MBP的类似物，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸以6：1.9：4.7：1mol/L浓度比偶然合成的多肽混合物，模拟抗原MBP进行免疫耐受治疗。 4.硫唑嘌呤 2-3mg/（kg.d）口服 5.大剂量免疫球蛋白,复发型MS急性发作期治疗 糖皮质激素对加快功能恢复有短期效果。 静注甲强龙1000mg/d,连续应用3-5天,然后逐渐半量递减,每个剂量单位应用3天,在1月内减完。无改善，可考虑加用其他免疫抑制剂如米托蒽醌、硫唑嘌呤等；如治疗有效而激素减量后复发，则应再次冲击治疗后放慢激素减量速度，并开始应用免疫调节剂如IFN-B、GA。,未发现激素有长期效果，且考虑到应用激素所致的股骨头坏死、糖尿病、高血压、Cushing综合症等并发症，目前不推荐长期使用激素。,复发型MS缓解期治疗 治疗药物IFN-B、GA、那他珠单抗。IFN-B、GA均可使复发率降低30%左右，那他珠单抗降低66%。 早期应用免疫调节剂治疗者的复发率低于较晚治疗者，且使用免疫调节剂后患者残疾进展显著低于对照组，故建议尽早应用。IFN-B的疗效与其使用剂量和频次均有关，故建议在患者能耐受的情况下给予大剂量、多频次治疗。,继发进展型 不成熟，激素无效 1.氨甲喋呤：抑制细胞和体液免疫，有抗炎作用。 2.抗肿瘤药：硫唑嘌呤，环磷酰胺。 3.环孢霉素A：强力免疫抑制药。 4.IFN- 1b,原发进展型 免疫调节治疗无效。 对症治疗。 血浆置换对暴发病例可能有效。,应重视支持治疗和对症治疗 1.运动和物理治疗，急性发作期避免过劳。疲劳是常见主诉，金刚烷胺或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰可能有效。 2.严重膀胱、直肠功能障碍：氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有用。 3.严重痉挛性截瘫和痛性痉挛：氯苯氨丁酸（巴氯芬，Baclofen），少数病例卡马西平或氯硝西泮有效。,激素（甲基强的松龙，强的松，地塞米松） -干扰素 盐酸格拉太咪尔（Glatiramer acetate，Copaxong） 细胞毒性药物（硫唑嘌呤 、氨甲蝶呤 、环磷酰胺 、环孢霉素A ） 免疫球蛋白,1904年 乌克兰，农民家庭 1920年 颅脑外伤, 右眼失明 1922秋 河水中工作受凉后高热, 趴在工作台上干 活, 双腿红肿, 无法伸直, 回家经母亲护理, 1月后能一瘸一拐地走路 1924夏 医生断定7年前脊椎受过暗伤, 中枢神经 系统受到严重损害 1927年 双腿瘫痪, 右手还能活动, 右眼发炎, 接着 左眼也感染了，6月后双目失明 1936年 肾病加剧逝世,人最宝贵的是生命。生命属于人只有一次。人的一生应当这样度过：当他回首往事的时候，不会因为碌碌无为、虚度年华而悔恨，也不会因为为人卑劣、生活庸俗而愧疚。这样，在临终的时候，他就能够说：“我已把自己的整个生命和全部的精力献给了世界上最壮丽的事业为人类的解放而奋斗”。,尼古拉奥斯特洛夫斯基 （1904-1936）,“Mans dearest possession is life, and since it is given to him to live but once, he must so live as to feel no torturing regrets for years without purpose; so live so as not to be scarred with the shame of a trivial and cowardly past; so live that, dying, he can say: “All my life and all my strength were given to the finest cause in the world - The liberation of Mankind“.,尼古拉奥斯特洛夫斯基 （1904-1936）,急性播散性脑脊髓炎,Acute dissiminated encephalomylitis，ADEM,病因和发病机制 可能是感染时炎症破坏了髓鞘，触发了机体对髓鞘碱性蛋白的反应，由于某些特定的条件或个体的特异性反应因而引发ADEM。也可能是感染或免疫接种触发了过强的免疫反应而引起。,临床症状常出现在感染后1-3周。 非特异症状包括发热、食欲不振、肌痛、头痛。 临床神经病学表现有抽搐、意识障碍、恶心、呕吐、脑膜刺激症等。 意识障碍表现为行为异常、谵妄、木僵、昏迷。,临床神经病学症状和体征与病变累及的部位有关。 大脑半球、小脑、脊髓、视神经 很少2次以上发作,脑脊液检查非特异。压力增高，中度淋巴细胞增多，蛋白轻至中度增高，一般小于1g/L。有时可发现MBP增高，OB阳性，IgG指数增高。偶可见红细胞。约1/3病人正常。 MRI见CNS多发病灶。,治疗 静脉大剂量甲强龙，继之强的松。 血浆置换对重症ADEM有益。 丙球。,脑桥中央髓鞘溶解症,Central Pontine Myelinolysis，CPM,CPM是一种继发