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Mitochondrial genic disorders,第九章 线粒体基因病,定义：突变基因在线粒体DNA上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。,一、线粒体和氧化磷酸化 二、线粒体遗传学 三、线粒体基因病 四、核基因突变所致的线粒体基因病,线粒体DNA 的特征,1、线粒体的形态和功能 （1）形态： 线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大 的细胞器，呈粗线状或颗粒状。 （2）功能： 线粒体是细胞能量储存和供给的场所。 细胞的“发电厂”。,2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构 位于细胞质内，被称为第25号染色体，M染色体，线粒体染色体。 含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分子。编码37种基因：13种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序。,线粒体DNA的结构,线粒体基因组有 1，6569个bp， 编码37个基因,3、 nDNA和mtDNA的比较,一、线粒体和氧化磷酸化,复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8,一、线粒体和氧化磷酸化,mtDNA13蛋白质 氧化磷酸化(OXPHOS) 核DNA 70蛋白质 线粒体基因复制、转录、翻译 +1000多种线粒体蛋白质促进各种化合物跨线粒体膜转运 促进脂肪酸和丙酮酸代谢 =线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细胞器,二、线粒体基因病遗传特点,1、母系遗传(matrilinear inheritance) 卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，通过父亲传递的极为罕见。,线粒体基因病系谱,遗传瓶颈(genetic bottle neck),随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由10万个减至不足100个的现象称之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突变基因的线粒体传递给子代的可能性。,2、数量概念 一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。 如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy),（1）一般说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值） （2）突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关。,三、线粒体基因病,（一）线粒体基因病的特点 1、母系遗传 2、症状表现程度 3、能量需求 4、多系统受累,（二）线粒体基因病,1、Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 临床症状：通常在成年期发病（20-25岁） （1）急性或亚急性眼球后神经炎 （2）急性发作后，视觉逐步衰退 （3）色觉障碍 （4）其他神经异常，如智力障碍,基因突变：遗传异质性 涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶第1亚单位肽链的基因： MTND1*LHON4160TC，约占50-75%（亮脯） MTND1*LHON3460GA，约占15-25%（丙丝） MTND1*LHON3394TC，约占15-25%（酪组）,（二）线粒体基因病,2、Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome) (眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征) 临床症状：进行性眼外肌麻痹 视网膜色素层变性 心脏传导阻滞 基因突变：A8和ND5间4977bp缺失，造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和5种tRNA编码 区缺失,3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF) 线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征： MERRF MELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征(mitochondrial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS) KSS,临床症状： （1）粗糙红纤维 （2）虚弱 （3）乳酸酸中毒 （4）感觉神经性听觉丧失 （5）痴呆 （6）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐,MERRF:肌阵挛 MELAS：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐 KSS：进行性眼外肌麻痹、 视网膜色素层 变性、 心脏传导阻滞,基因突变：遗传异质性 线粒体tRNALys基因突变： MTTK *MERRF 8344 A G MTTK *MERRF 8356 T C 线粒体tRNALeu基因突变： MTTL1*MELAS 3243 T C或A G 呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶