FLAG方案治疗复发或难治性急性髓系白血病临床观察.doc

FLAG方案治疗复发或难治性急性髓系白血病临床观察 作者：戴秋新，徐昕，孟文俊，杨建刚，徐茂忠，赵钰【摘要】 目的：探讨FLAG方案治疗复发或难治性急性髓系白血病患者的疗效。方法：采用FLAG方案治疗复发或难治性急性髓系白血病患者37例。FLAG方案为氟达拉滨( Flu) 30mg/m2，dld5，阿糖胞苷 (AraC) 2g，d1d5，粒细胞集落刺激因子(GCSF)5g/kg d0直到白细胞恢复超过>1.5109/L。结果：37例患者中12例完全缓解（CR），CR率为32.4。随访中位总生存期（overall survival, OS)为 6.2个月，中位无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS)为10.3个月。26例复发患者FLAG方案治疗前少于3个疗程化疗的患者与3个及 3个以上化疗疗程的患者疗效比较，差异有统计学意义 （P<0.01）。结论: FLAG方案治疗复发、难治的急性髓系白血病患者效果良好。 【关键词】 急性髓系白血病；复发；难治；氟达拉滨ABSTRACT Objective: To study the effect of FLAG program on relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Methods:A total of 37 patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia were treated with FLAG program: fludarabine 30 mg/m2, dld5, AraC 2 g, d1d5, granulocyte colony stimulating factor (GCSF) 5 g/kg d0 until the white blood cell recovery above 1.5 109 / L. Results: 12 cases had complete remission (CR), CR rate was 32.4%. The median overall survival (OS) was 6.2 months, median progress free survival (PFS) was 10.3 months. There was significant difference between recurrence patients with preFLAG treatment of less than 3 cycles of chemotherapy and patients with three or more cycles of chemotherapy ( P<0.01) in 26 cases. Conclusions: FLAG program is a better choice for relapse or refractory patients with acute myelogenous leukemia. KEY WORDS Acute myeloid leukemia; Relapse; Refractory; Fludarabine 复发或难治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者疗效不佳，预后差。氟达拉滨（Flu）属氟化嘌呤类似物免疫抑制剂，与阿糖胞苷 （AraC）具有协同作用，与粒细胞集落刺激因子( GCSF) 组成FLAG方案，对多种恶性血液病有效。我们于2006年3月2009年3月应用FLAG方案治疗复发或难治性AML患者37例，以评价FLAG方案的疗效，现将结果报道如下。1 资料与方法 1.1 一般资料 入选患者必须符合复发或难治性的AML诊断标准1，急性早幼粒细胞白血病除外，一般状况尚可，ECOG评分2分。主要包括：获得缓解后再次复发的患者；对初治诱导方案（DA方案等）化疗2个疗程未获完全缓解的患者。选择2006年3月2009年3月符合条件的患者共37例，其中男性25例，女性12例，中位年龄37.8岁（2159岁）。其中初发难治患者11例，复发患者26例。FAB分型：初发难治患者M1型1例，M2型2例，M4型4例，M5型4例；复发患者M1型2例，M2型6例，M4型7例，M5型10例，M6型1例。1.2 治疗方案 37例患者采用FIAG方案进行治疗。FLAG方案为Flu30mg/m2，dld5；AraC 1.5g/m2，dld5；粒细胞集落刺激因子（GCSF）5g/kg d0直到白细胞恢复超过>1.5109/L。若未达完全缓解，可进行第2个疗程的化疗。若2个疗程未获完全缓解，则视为对本方案耐药，需终止本方案治疗。 常规支持治疗：化疗过程中予积极对症支持治疗，常规应用止吐、制酸及护肝等药物，并给予水化及碱化尿液，监测重要脏器功能等处理；在粒细胞开始下降时常规采取各种预防感染措施，包括房间消毒、口腔多种漱口水交替漱口、坐浴，保持鼻腔湿润；及时输注红细胞以纠正贫血，输注血小板及应用止血药以降低出血风险；出现感染时及时应用广谱抗生素并积极寻找感染源和致病菌等，指导抗生素应用。1.3 观察及随访指标 患者化疗前均查血常规、肝肾功能、心电图；化疗开始第2天至第4天每天检测患者血常规；化疗后定期复查患者血常规、肝肾功能、心电图；每疗程结束后，复查骨髓。疗效判定标准参照张之南编著的血液病诊断及疗效标准1。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)，CR和PR均归为有效。治疗不良反应按WHO不良反应分级标准进行评估。随访总生存时间(overall survival, OS)和完全缓解患者的疾病无进展生存时间 (progressionfree survival, PFS)。1.4 统计学处理 应用SPSS13.0软件进行统计学分析，率的比较行卡方检验，检验水准=0.05。2 结果 2.1 治疗效果 37例患者中12例完全缓解(CR)，CR率为32.4；部分缓解(PR)4例， PR率为10.8，无效20例 (54.1)，早期死亡 1例（3.8）。初发难治患者完全缓解率(36.4)与复发患者完全缓解率（30.8）比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。表1 FLAG方案治疗复发或难治性AML患者临床疗效（略）2.2 随访 患者中位随访时间为 7个月 (016个月)，中位OS为 6.2个月 (016个月)。12例CR患者随访 PFS，中位PFS为10.3个月(416个月)。2.3 复发患者治疗前疗程数对疗效的影响 26例复发治疗患者FLAG方案治疗前的疗程数和疗效的关系见表2。表2 治疗前的疗程数对疗效的影响（略）曾经接受少于3个疗程化疗的患者共19例，其中CR6例，CR率为31.6。既往曾经接受3个及 3个以上疗程化疗的患者共7例，其中CR2例，CR率为28.6，少于3个疗程化疗的患者疗效与3个及 3个以上疗程化疗的患者疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。2.4 不良反应 所有患者均出现严重的骨髓抑制血液学毒性达4级并发生感染。CR患者中性粒细胞计数恢复(1.0109/L)的平均时间为19.0d，外周血血小板计数 (BPC) 30109/L的平均时间为17.0d。非血液学不良反应包括胃肠道反应、口腔溃疡、肝功能损害、脱发、肾功能不全，多为轻、中度和暂时陛反应，对症处理后可消除。未发现心脏毒性和中枢神经系统毒性。3 讨论 虽然成人急性髓系白血病的治疗近年来有所进展，但复发和难治患者的治疗仍经常困扰着临床医师。氟达拉滨（Flu）是一种核苷类似物，研究发现Flu能够增加阿糖胞苷活性代谢产物三磷酸阿糖胞苷(AraCTP)的积聚，两者合用具有明显的协同作用，而且没有交叉耐药发生。氟达拉滨可以增加白血病细胞内AraCTP的浓度，能在短时间内最大限度地杀伤白血病细胞2。氟达拉滨可以克服P糖蛋白(Pgp)相关的MDR，GCSF可以通过诱导细胞凋亡的方式加强阿糖胞苷诱导的细胞毒性；动员静息的G0期细胞进入G1期，从而加强了骨髓的白血病细胞对阿糖胞苷的敏感性，有利于白血病干细胞从骨髓间质中分离出来，更有利于白血病细胞的凋亡。 近年，联合Flu的治疗方案取得理想疗效的研究结果已经发表，最常用的是FLAG，FALG+MTN，或FLAG+IDA。AraC和GCSF联合使细胞毒作用更加理想3。一些研究表明，联合氟达拉滨、阿糖胞苷及GCSF的FLAG化疗方案对复发、难治急性髓细胞白血病的缓解率为3070，多数在50。在一些小型研究中，为二线治疗的CR率为36594。早期的回顾性研究显示，难治患者的CR率高于复发患者，国内也有类似的报道，但CR率差异较大58。 本文采用 FLAG方案治疗 37例难治或复发的AML。结果显示，12例完全缓解，CR率为 32.4；患者中位OS为6.2个月 (016个月)。12例CR的患者的中位PFS为10.3个月 (416个月)。提示 FLAG方案是难治或复发性AML患者治疗的较好选择。其中复发患者经分析显示，既往曾经接受少于3个疗程化疗的患者CR率为31.6，既往曾经接受 3个及 3个以上疗程化疗的患者 CR率为28.6，前者高于后者，差异有统计学意义。说明随着化疗疗程的增加，患者的一般情况将逐渐恶化，因此尽早采用 FLAG方案是对患者有利的选择。 FLAG方案的不良反应主要是骨髓抑制。非血液学不良反应并不明显，本组所有患者均出现重度中性粒细胞和血小板减少。虽然出血表现不常见，但机会性感染几乎不可避免。所以积极预防和控制感染尤为重要，多数患者在4周内中性粒细胞和血小板都会恢复到安全水平。【参考文献】 1 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准M.第3版.北京:科学出版社，2007.3134.2 钱思轩，李建勇，陆化，等.FLAG方案巩固强化治疗急性髓系白血病的初步研究J.临床肿瘤学杂志，2006，11（6）：419424. 3 Jackson G. Taylor P, Smith GM, et a1. A muhicentre, open, noncom parative phase II study of a combination of fludarabine phosphate, cytarabine and granulocyte colonystimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukemia and de novo refractory an aemia with excess of blasts in transformationJ.BJ Haematol，2001，112(1):127137.4 Ferrara F, Palmieri S, Pocali B, et al. De novo acute myeloid leukemia with mulfilineage dysp1asia: treatment results and prognostic evaluation from a series of 44 patients treated with fludarabine. Cvtarabine and GCSF(FLAG)J. Eur J Haematol，2002，68(4): 203209. 5 刘锋，陈国枢，徐兵，等.