药动学秋乡镇卫生人员课件

药物治疗相关的基本药动学概念及病理生理状态下的变化,第四军医大学药学院 药理教研室 杨铁虹,药物的体内过程：,药物体内过程,药物的转运,药物的转化,吸收,分布,排泄,代谢,(Absorption),(Distribution),(Metabolism),(Excretion),消除 (elimination),药动学是研究药物在体内变化规律的一门科学。,一、药物治疗相关基本药动学概念,（一）吸收过程 1. 首关消除 (first pass elimination)：从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达全身血循环前，第一次通过肝脏时部分药物被破坏，使进入体循环的药量减少。,首关消除对疗效的影响： 降低生物利用度，从而降低药物疗效。,甲苯达唑：口服吸收少，加之首过消除明显，生物利用度为22%。,普萘洛尔：口服普萘洛生物利用度为30。 口服硝酸甘油后首关消除高达92%，其生物利用度仅为8%.,2. 生物利用度(bioavailability)：是指非血管给药时，药物制剂活性成分实际被机体吸收进入血液循环的量占所给总药量的百分率，用F表示 F = A/D 100% A：进入血液循环的药量 D：实际给药总量 药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量,生物利用度的意义： 评价药物的吸收率、制剂质量或生物等效性 绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度 相对生物利用度可评价药物剂型对吸收率的影响，反映药物吸收速度对药效的影响，评价药物有效性和安全性,泼尼松龙顿服10mg，质优的血药浓度为239.4ng/ml，质差的为60.86ng/ml ，生物利用度差异巨大，临床效果不同。 上海医科大学曾对某药厂的麦迪霉素生物利用度测定结果为零。,制剂安全性,治疗量与中毒量接近的药物：地高辛、洋地黄毒苷、对乙酰氨基酚、异烟肼、复方新诺明、氨茶碱、磺胺嘧啶、泼尼松、泼尼松龙、阿司匹林、甲苯磺丁脲、呋喃妥因、吡哌酸、磷霉素钙、麦迪霉素、红霉素、苯妥英钠、氯氮卓、氢氯噻嗪、尼莫地平、环孢素等。 如果在应用过程中，需要换用不同厂家或不同批号的同一药物时，都要考虑生物利用度的影响，注意观察疗效和不良反应的变化，防止无效、效差或中毒现象的发生。,某药剂量相等的三种制剂的吸收速度比较,设：A, B, C完全吸收， 用药剂量相同， AUC相等。,A：吸收速率快，药峰浓度高于毒性浓度，不安全；B：吸收速率适中， 血浆药峰浓度在最小有效浓度以上，最小中毒浓度以下，较理想； C：吸收太慢，始终达不到有效浓度，难以发挥疗效。,理论上同一药物同一剂型的制剂，生物利用度应当是相同的。由于制剂工艺的影响，可引起某些制剂的生物利用度的差异，而引起不等效。,生物等效性（bioequivalence）,Time,Concentration,Cmax,Tmax,AUC,受试制剂 参比制剂,生物等效性检验 （test of bioequivalence ）,为了检验药物制剂与参比品在吸收利用的程度上是否一致，保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、Tmax及Cmax应在参比品的80120 %范围内，称为“等效性检验”。其中AUC等效反映了吸收数量相近，Tmax等效说明吸收速率相近，Cmax则与用药安全性有关。,（二）分布过程,分布(distribution)：药物吸收进入血液循 环后向各组织、器官转运的过程。,多数药物呈不均匀分布并处于动态平衡之中 这种不均匀分布不仅与药效而且与毒性有关,药物在体内分布达到平衡或稳态时，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需体液容积。,Vd 小，表示组织分布少，血药浓度高，排泄快。 Vd 大，表示组织分布多，甚至在某些组织浓集，血药 浓度低，排泄慢。 不同药物Vd不同，同一药物Vd相当稳定。,1. 表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）,Vd值与组织分布的关系,Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短； Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,几种药物的Vd值及其组织分布,药物 Vd (L),双香豆素、保泰松 3 溴化物 12 安替比林 41 地高辛 580（浓集于 肝、肾、心等）,体液pH值和药物理化性质（分子大小、脂溶性、极性等）。 药物与组织亲和力。碘，四环素 局部器官血流量。,影响药物分布的因素,2. 血浆蛋白结合率：血液中药物按一定比例与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。 可逆性：游离型药物+血浆蛋白 结合型药物 非特异性：药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换。使被置换出来的药物药效增强，毒性增大。 结合型不能跨膜转运，药理活性暂时消失，不被消除，作用时间延长。,代谢（metabolism）： 指药物在体内发生的化学结构和药理活性的改变，也称生物转化。 包括灭活与活化。,（三）代谢和排泄过程有关概念,药物的排泄（excretion）： 指药物以原形或代谢产物形式排出体外。 可经过肾脏、消化道、呼吸和体液排泄,1. 药物代谢酶, 专一性酶：针对特定的化学结构基团进行代谢的特异性酶，如MAO、AchE等 非专一性酶：非特异性酶 肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，存在于肝细胞滑面内质网中，主要是细胞色素P450(cytochrome P450, CYP450)， 能促使数百种药物进行生物转化 的酶系统。,人P450酶的分类,17家族 52个亚型,国人2D6的多态性,微粒体酶不仅种类多，而且具有遗传多态性与 药物诱导性特点,肝药酶的特点,选择性低 变异性大，个体差异大 活性可变,酶的诱导与抑制,酶诱导剂：增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物。如：苯巴比妥、乙醇 酶抑制剂：减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物。如：西咪替丁、氯霉素,药酶诱导剂: 能使药酶活性或使之合成加速的药物 可引起自身或合用底物药物的代谢加速,药酶抑制剂: 能使药酶的活性或合成的药物 可引起合用底物药物代谢抑制,2. 肝肠循环 (hepatoenteral circulation)：经胆汁排泄的药物，自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在肠中经水解后再吸收的过程。肝肠循环多的药物血药浓度下降缓慢，作用时间延长。 如：阿奇霉素，t1/2= 3548h 洋地黄毒苷，t1/2= 57d,肝肠循环引起的药时曲线变化,3. 消除半衰期(half life, t1/2): 血药浓度下降一半所需时间。 意义： 确定给药时间间隔 预测连续给药达到稳态血药浓度的时间 预测停药后药物基本消除的时间,体内药物的药量-时间关系,血药浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系 这种变化以血药浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药-时曲线 吸收分布相、消除相 峰值浓度 达峰时间 AUC,一 单次给药的药时曲线,二 多次给药的稳态血药浓度,恒比消除或恒量消除的药物，连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于消除速度时，血药浓度逐渐升高；当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度(steady-state concentration, Css)。,多次给药后体内药量变化的规律,1 恒速静脉滴注药物溶液： 药物血浆浓度没有波动地逐渐上升，约经5个t1/2达到 相对稳定，此后继续滴注并不能明显升高血药浓度， 此时静滴速度与消除速度达平衡，达稳态浓度(Css)。,2 等量分次用药,趋于稳态水平的时间：不管给药次数与间隔如何，趋近 稳态95所需的时间恒为45个t1/2, t1/2长的药物达稳 态所需时间长。 (2) 稳态水平高低限波动：剂量减半，用药间隔缩短一半， 可以减小CT曲线波动幅度，但稳态水平不变。 (3) 稳态水平的高低：改变剂量，给药间隔不变，稳态水平 随剂量增加而升高；剂量不变，给药间隔加大，则CT 曲线波动加大。 (4)无论恒速静滴，还是分次给药，在达到稳态后，如中途 改变给药速度，则需再经5个t1/2才能达新稳态。,等量分次用药的CT曲线,负荷量维持量方案 首次采用大剂量(负荷量），使血药浓度迅速达稳态， 然后改用维持量。,1 一级动力学消除 (恒比消除)： 单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。,描述式：,dC,dt,= -kC,CtC0e-kt,积分后得,当Ct = C0,1,2,t = t1/2,t1/2的描述式,药物消除动力学,一级动力学消除的特点： 血中药物消除速率与血中药物浓度成正比。 (2) 进入体内的药量较少，机体代谢或排泄能力未被饱和，体内药物按一定比例减少。 (3) t1/2恒定，不因药物浓度高低而变化，也不受给药途径影响。一次用药后约经5个半率期，消除96以上。 (4) 多次用药时，不能按比例延长药物消除完毕的时间，不要企图增加药物剂量来延长药效持续时间。 (5) 时量关系用普通坐标表示时为曲线，纵坐标改为对数为直线。,药物按一级消除动力学的消除量,零级动力学消除(恒量消除) 药物按恒定的速率消除，单位时间内消除的药物量不变。,描述式：,Ct = -Kt + C0,零级动力学消除的特点 药物剂量过大，机体对其消除能力有限，机体以最大 消除速率恒量消除药物。 t1/2不是恒定值，随血浆药物浓度高低而变化。血药 浓度降至最大消除能力以下时，转为一级动力学消除。 多次用药时，可以超比例地升高血药浓度，消除时间 大大延长，易导致蓄积中毒。,二、疾病对药代动力学的影响,疾病对药动学影响： 影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 消化道疾病，肝、肾功能不全及心血管疾病的对药动学产生重要影响。,（一）对药物吸收的影响,改变药物吸收速率， 改变药物吸收的量， 口服药物制剂影响最大。,影响消化道功能的疾病,1. 改变胃排空时间，影响Tmax。 胃排空功能低下：偏头痛、帕金森病、抑郁症、创伤、手术后和胃酸缺乏症等患者，增加药物在胃液中停留时间，延迟口服药物在小肠部位的吸收，延缓Tmax 。 胃排空功能提高：胃酸过多、十二指肠溃疡、甲状腺功能亢进、疱疹样皮炎及处于焦虑兴奋状态等患者，胃排空功能提高， 缩短Tmax。,2改变肠蠕动，影响药物的吸收 适当增加肠蠕动有助于药物在肠道内扩散和吸收。 肠蠕动过快：药物在肠道内停留时间缩短，减少吸收。 节段性回肠炎、慢性胰腺炎或胆囊纤维化的病人明显减少口服药物的吸收； 营养不良的病人，胃肠道粘膜发生萎缩，也可使药物吸收受到限制。,3改变胃肠道分泌功能 胆汁分泌缺乏或减少：脂溶性高的药物如地高辛、脂溶性维生素等吸收减少，而对水溶性高的药物如氨苄西林等吸收无明显影响。 胃酸分泌改变：对弱酸性药物被动吸收程度和速度均有很大影响。胃酸分泌多有利于弱酸性药物吸收，胃酸分泌少不利于弱酸性药物吸收。,肝脏病变,门脉高压症伴有小肠粘膜水肿或结肠异常，可减慢药物在肠道内的吸收速率。 当有门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环时，可导致口服药物直接进入体循环，降低原有的首过效应。 肝硬化患者口服氯美噻唑或喷他佐辛时，生物利用度均高于正常人。,肾功能衰竭者常伴有恶心、呕吐、腹泻和胃肠壁水肿等肠道功能紊乱，均可影响药物吸收。 伴有尿毒症性肾炎、结肠炎时，也可改变药物生物利用度。 尿毒症患者胃内氨的含量增高，使pH值升高，会降低弱酸性药物在胃内吸收。,肾功能衰竭,有效肾单位数减少及肾小管性酸中毒，可使25-羟维生素D3，不能被生成1,25-二羟维生素D3，从而减少钙的肠道吸收。 肾功能不全等疾病引起低蛋白血症，使药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离药物浓度升高，降低药物透过肠粘膜入血的浓度梯度。 脱盐、脱水也可干扰肌肉内及肠壁内的血流灌注量，使被动扩散转运的药物减少。,胃肠道血流量减少，药物的吸收减少， 如心力衰竭时普鲁卡因胺的生物利用度减少50（ 正常75%-80% ），吸收速度明显减慢。 周围循环衰竭时(休克、肾衰等)，皮下或肌注给药吸收差，必须静注。,循环衰竭,（二）对药物分布的影响,药物体内分布受药物脂溶性、体液pH值、血浆蛋白含量等多种因素影响。尤以血浆蛋白含量多少及其药物结合力的大小，并受多种疾病的影响。,改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝功能不全、慢性-肾功能衰竭、肾病综合征、营养不良、心力衰竭或创伤及手术后均可引起血浆白蛋白下降，使结合型药物减少。 严重肝功能不全时，肝脏蛋白合成减少，以及肝病时血浆中脂肪酸、尿素及胆红素等内源性抑制物的蓄积，使药物与血浆白蛋白结合率下降。,肝硬化：原来结合率高的药物，游离型明显增加，如甲苯磺丁脲的游离型增加115，苯妥英钠增加40，奎尼丁增加300，保泰松增加400。 伴有药物消除减慢时，肝病引起血药浓度增高，可能出现毒副反应。 低白蛋白血症患者应用苯妥英钠、甲苯磺丁脲、华法林及洋地黄毒苷等蛋白结合率高的药物时，可使血中游离药物浓度增高，为减少毒性反应发生，用药时应注意减量或从小量开始并谨慎监护，更应避免合用有肝毒性的药物。,2. 改变血液pH值 酸血症(pH7.4)可影响药物与血浆蛋白的结合。如抗心律失常药丙吡胺与蛋白结合不因血浆pH值升高而改变，但当pH值降为6.7时，结合率则下降。 血浆pH值变化将影响弱酸、弱碱药物的解离度，改变药物脂溶性而影响扩散分布。 肾病可引起血液pH变化，影响药物解离度及药物向组织的分布。如肾病伴酸中毒，水杨酸和苯巴比妥易分布到中枢组织，可能增加中枢毒性。,3. 心肾功能衰竭 肾功衰竭时，苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、甲状腺素、磺胺类、青霉素等酸性药物，与血浆白蛋白结合率降低。少数碱性药物如地西泮、吗啡、氨苯蝶啶等用于尿毒症病人，血浆蛋白结合率也减少。 原因： 蛋白质从尿中丢失及小肠对氨基酸吸收受阻，而致低白 蛋白血症；肾病患者代谢异常或排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，发生与蛋白结合点药物竞争置换；肾脏功能衰竭时白蛋白结构改变，与药物结合力下降。,严重心力衰竭由于血流量下降，一般药物Vd值减小。如利多卡因约减少50，普鲁卡因胺减少约25，奎尼丁约减少30，故治疗量应酌减，防止血药浓度增高。 尿毒症患者丢失脂肪较多，硫喷妥钠，无论作诱导麻醉或维持麻醉，如依体重计算用量，均应减少用量，因此时脂肪组织摄取药量明显减少,（三）对药物生物转化的影响,1. 肝脏疾病的影响 影响药物生物转化因素：肝药酶数量及活力、肝血流量、肝细胞对药物的摄取和排泄、有效肝细胞的总数、门脉血液的分流、胆道的畅通与否等。,慢性肝炎和肝硬化病人：肝脏内微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低，可减慢许多药物的生物转化。如慢性肝病时利多卡因、哌替啶及普萘洛尔的清除率约减少50。 临床应注意由此使药效增强或引发的毒性反应。 肝转化活性增加的药物：慢性肝炎病人则可降低药效，如慢性肝炎病人应用泼尼松，血液中活性的泼尼松龙浓度下降，而疗效降低。 影响药物t1/2：一般使半衰期增加。,肝病对药物t1/2的影响,2. 肾脏疾病的影响 肾脏在体内是仅次于肝脏的代谢器官，许多药物可在肾小管代谢。 肾功能不全时，体内氧化代谢代偿性加速，使一些药物还原、水解和乙酰化能力降低。如胰岛素的水解反应、磺胺异噁唑、对氨水杨酸和异烟肼的乙酰化反应、氢化可的松的还原反应等。 血浆中伪胆碱酯酶及胆碱酯酶活力下降，减慢琥珀胆碱和普鲁卡因胺的降解，以致延长药物半衰期，临床应调低用药量或延长给药间隔。,合并肾退行 病变的糖尿病患者：胰岛素需要量降低。 头孢哌酮、阿托品等经肝、肾双重途径消除的药物，可因肾消除减缓而代偿增加肝脏的生物转化作用。,3. 肺部疾病的影响：呼吸系统疾病可促进泼尼松龙的肝代谢，缩短t1/2；慢性哮喘加快甲苯磺丁脲的代谢。 4. 心力衰竭的影响：影响肝肾血流量而使一些药物清除率减少，如利多卡因的减少50，半衰期延长，易出现心脏抑制和兴奋中枢等毒性反应。 5. 甲状腺疾病的影响：甲亢时，一般药物代谢加速；功能低下时，药物代谢减慢。用药时应注意调整用量。,（四）对药物排泄的影响,药物排泄途径：经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等处排出。,1肾脏疾病的影响 （1）肾小球滤过率改变： 急性肾小球肾炎及肾严重缺血时，肾小球滤过率明显减低，干扰主要经肾小球滤过的药物，如地高辛、普鲁卡因胺、一些抗高血压药、利尿药及多种抗生素的排泄，血药浓度和药效相应增加。 肾病综合征：肾小球滤过膜完整性破坏，结合型及游离型药物均可滤出。血浆蛋白结合率高的药物如苯妥英钠、氯贝丁酯，因大量蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤过排出的速度相应加快。,（2）肾小管分泌功能改变： 常用经主动分泌的有机酸类药物有：头孢菌素类、噻嗪类利尿剂、磺胺类、磺酰脲类、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素类、非甾体抗炎药物、甲氨蝶呤、呋塞米、依他尼酸、氨马尿酸、螺内酯等。 肾病引起酸中毒时，体内积聚的内源性有机酸可与酸性药物竞争排泌，使后者排泌减少。 有机酸类利尿剂须经此种排泌机制进人肾小管管腔发挥作用，故尿毒症病人利尿，必须增大用药量才能发挥有效利尿效应。,（3）肾小管重吸收功能改变： 肾小管性酸中毒时，尿液酸度升高，弱碱性药物解离增多，排泄增快。 在低钾性碱血症时，尿液酸度降低，弱酸性药物如巴比妥类、水杨酸类解离增加、排泄增快。 肾病患者尿浓缩功能降低，尿流速增加，尿液稀释降低了药物扩散的浓度梯度，并减少药物扩散的时间。使氯霉素、苯巴比妥、麻黄碱、伪麻黄碱和茶碱等药物排泄增加。 肾功能不全时，可使普鲁卡因胺、磺酰脲类降糖药、别嘌醇等药物及其活性代谢物排出减少而致积聚。因此尿毒症病人口服正常剂量磺酰脲类降糖药常致低血糖反应。,2肝肾疾病对胆汁排泄的影响 地高辛、螺内酯、四环素、红霉素、利福平及甾体激素等在肝功能减退时，部分或全部阻断随胆汁的排泄。肝脏疾病或胆道