egfr基因突变阳性患者的全程管理课件

EGFR基因突变阳性患者的全程管理,刘晓晴 北京307医院,EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？,目录,EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？,EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？,目录,EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？,肺癌精准医学从精准诊断到精准治疗,4,精准诊断,精准治疗,基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS,279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究 938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间,Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.,在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究,NCCN指南推荐分子检测指导靶向治疗,包括所有非鳞NSCLC和非吸烟、小标本、混合组织型的鳞癌NSCLC,6,NCCN guideline 2015 V7,根据检测结果应用相应靶向药物,真实世界一线治疗决策调查-IGNITE研究,晚期NSCLC病理类型是腺癌（ADC）和非腺癌（non-ADC）的亚洲人和俄罗斯人的EGFR基因突变的流行性调查,利用血浆ctDNA对欧洲和日本晚期NSCLC患者EGFR突变状态的调查研究,真实世界一线治疗决策调查-ASSESS研究,EGFR基因突变阳性患者的为什么需要进行全程管理？,目录,EGFR基因突变阳性患者的如何进行全程管理？,肿瘤时间和空间异质性可能导致临床诊断偏倚,腺癌,鳞癌,EGFR突变型,EGFR野生型,ALK非融合性,ALK 融合性,肿瘤异质性是导致晚期肺癌小标本取材偏倚的根本原因,Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013,克服肿瘤异质性：二次活检，动态监测,由于肿瘤异质性，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测， 提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性,匀质标本,组织活检补充：液体活检（ctDNA血液检测）,外周血ctDNA中T790M的状态在EGFR-TKI获得性耐药NSCLC中的预后作用的研究,14,研究入组66例EGFR突变阳性NSCLC患者EGFR TKI治疗，动态监测血浆EGFR敏感突变及T790M突变状态，在影像学进展前中位2个月前即可在血浆cfDNA中检测到T790M突变,Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstract 11049.,15,回顾性入组IIIB-IV期NSCLC，EGFR TKI治疗获得超过6个月PFS（135例）,EGFR TKI治疗（一、二线及以后）,PD,收集TKI治疗前、TKI治疗后和TKI治疗进展后血液标本采用ddPCR、ARMS方法检测T790M，并采用RT PCR对进展后标本进行c-MET扩增的检测,定量分析及动态检测血浆游离DNA EGFR T790M突变对EGFR TKI治疗的进展期NSCLC预后的研究,Wang ZJ, et al. PLos One. 2014,16,TKI治疗前采用ddPCR检测血液T790M突变状态与TKI治疗预后关系,ARMS Vs ddPCR方法检测TKI治疗前、治疗后血浆T790M阳性率,对于T790M的血液检测，无论在EGFR TKI治疗前或治疗后，ddPCR较ARMS方法检测阳性率更高，所有ARMS检测阳性的标本ddPCR检测也呈阳性 EGFR TKI治疗前，采用ARMS方法检测的T790M状态与EGFR TKI治疗PFS、OS无显著相关性，采用ddPCR方法检测T790M阳性患者与阴性患者相比EGFR TKI治疗PFS、OS显著更短,Wang ZJ, et al. PLos One. 2014,定量分析及动态检测血浆游离DNA EGFR T790M突变对EGFR TKI治疗的进展期NSCLC预后的研究,17,在组织确认EGFR敏感突变的83例患者中，以ddPCR检测TKI治疗前血液T790M突变丰度5%为界值，划分高丰度与低丰度人群，T790M突变高丰度患者较低丰度EGFR TKI治疗PFS更短,Wang ZJ, et al. PLos One. 2014,定量分析及动态检测血浆游离DNA EGFR T790M突变对EGFR TKI治疗的进展期NSCLC预后的研究,18,对比53例组织确认EGFR敏感突变、且EGFR TKI治疗前后至少一个标本T790M阳性的患者中，ddPCR血液检测T790M突变丰度升高较降低患者EGFR TKI治疗PFS、OS更长。 T790M丰度降低组EGFR TKI治疗后32%（6/19）血液检测c-MET扩增，而丰度升高组仅12%（4/34）,Wang ZJ, et al. PLos One. 2014,定量分析及动态检测血浆游离DNA EGFR T790M突变对EGFR TKI治疗的进展期NSCLC预后的研究,血液EGFR检测中国专家共识,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,19,第二步：突变患者，靶向先行,EGFR-TKI使EGFR敏感突变阳性患者显著受益,21,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,最佳治疗优先原则,哪个才是我们需要解决的主要矛盾？,对于EGFR基因敏感突变患者 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗，化疗一线治疗缓解率与二线治疗相似 化疗不受EGFR突变状态的影响,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,NEJ002研究,对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗,第三步：细节优化,19 DEL与21 L858R需区别对待,Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.,八项 III 期随机对照多中心研究的Meta分析,EGFR-TKI治疗伴单一突变(G719X/L861Q/S768I)的NSCLC也具有较好的疗效,但是不及敏感突变,483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照,Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.,EGFR-TKI治疗合并罕见突变疗效与EGFR敏感突变相似,第一代 EGFR-TIK治疗 各种突变 亚组组间 疗效对比,阿法替尼 治疗特定 罕见EGFR突变的疗效对比,*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .,第四步：未知患者，TKI多线尝试,亚裔肺腺癌患者EGFR基因突变率高于欧美,Shi YK, et al. Presented at 2013 ESMO.,PIONEER研究(n=1482),法国生物标志物研究 (8000),PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013,EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究OS分析,临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。,临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者,第五步：理念革新,肺癌患者能够坚持到哪里？,化疗,TKI,抗血管,免疫,EGFR突变阳性,EGFR野生型,EGFR突变未知,TKI与化疗的合理组合，是全程化管理的方向,维持治疗,入组时间：2012年2月-2013年8月 数据截止日期：2015年4月22日 主要终点：PFS 关键次要终点： OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,18岁（日本和台湾20岁） 证实为晚期（期）或复发的NSCLC 具有EGFR活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,PD,PD,EGFR突变阳性一线治疗-JMIT研究,EGFR突变阳性一线治疗-JMIT研究,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，安全性 分层因素：性别；临床分期,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,EGFR突变阳性一线治疗- NEJ005研究,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,EGFR突变阳性一线治疗- NEJ005研究,EGFR突变阳性一线治疗-JO25567,主要终点：PFS（独立审核基于RECIST 1.1标准） 次要终点：OS、ORR、QoL、安全性 探索性终点：生物标志物评估,分层因素： 性别，吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）: 1236-44.,EB联合治疗组 厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75,E单药治疗组 厄洛替尼 150mg qd N=75,R,1: 1,PD,PD,N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）: 1236-44.,EGFR突变阳性一线治疗-JO25567,BEV+TKI较TKI单药并未提高缓解率,中位缓解持续时间： EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,EGFR突变状态未知一线治疗-FAST-ACT2,主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,EGFR突变状态未知一线治疗-FAST-ACT2,EGFR突变状态未知维持治疗-ISCAN研究,GC: 吉西他滨(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡铂 (AUC=5, 第1天),2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,主要研究终点: PFS 次要研究终点: OS, ORR, 安全性,入组时间：2011年6月-2014年9月,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,EGFR突变状态未知维持治疗-ISCAN研究,EGFR突变状态未知- 一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持VS.吉非替尼,Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract 8041.,研究OS结果更新,ITT人群一线治疗中，化疗+TKI维持治疗似乎并未超越单药TKI治疗,ITT及EGFR不同状态人群的PFS,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,在全组人群和EGFR突变人群中，化疗联合吉非替尼维持组与吉非替尼单药组疗效相似，无统计学差异。EGFR野生型亚组联合组优于单药组。,EGFR突变阴性-GENIUS研究,入组时间：2011年3月-2013年11月，数据截止日期：2015年3月31日,主要研究终点：PFS 次要研究终点：治疗失败时间TTF，安全性，毒性分析，OS,*高敏检测方法：ARMS/Scorpion(AS)或MassARRAY genotyping,Tsai , et al. 2015 WCLC Mini Oral 17.01.,PD,Tsai , et al. 2015 WCLC Mini Oral 17.01.,EGFR突变阴性-GENIUS研究,第六步：耐药后治疗,一代TKI耐药分子机制,50,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识,The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.,进展后持续TKI治疗-ASPIRATION研究,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230,ASPIRATION 研究结果PFS,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.,ASPIRATION研究显示，RECIST PD后持续TKI治疗可延长 患者PFS,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230,进展后持续TKI治疗-一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究,目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式 患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间 次要终点： RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例 EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率 RECIST-PD时对器官的评估 EGFR-TKI的总体治疗持续时间 EGF-TKI中治疗后的生存时间 EGFR-TKI RECIST-PD后的生存时间 EGFR-TKI 临床PD后的生存时间 EGFR-TKI中止治疗的原因 总生存期,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.,研究结果,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.,老年患者和女性在 R-PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS (延长到C-PD将近6个月的间歇期),Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.,进展后局部治疗 ：MSKCC经验,184颅外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治疗 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,进展后局部治疗联合TKI治疗,研究结果 38例ALK+患者，28例 (74%)进展 中位PFS1 = 9.0个月 27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展 中位PFS1 = 13.8个月 所有患者中位PFS1 = 10.3个月 51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗,Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 (EGFR突变或ALK阳性)； 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展4个部位，所有侵犯部位均给予局部治疗和持续TKI治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间,进展后化疗吉非替尼-IMPRESS,共同PI：Soria J; Mok T,IMPRESS结果,PFS（主要研究终点）,HR