聚β环糊精微球的制备及结构表征.doc

聚 环糊精微球的制备及结构表征 作者：王晓明，谭载友，曹蕾，吕拓【摘要】 目的 研究聚环糊精微球(CDP微球)的制备方法、优化合成工艺，并对其进行结构表征。方法 采用反相乳液聚合技术制备CDP微球，通过正交设计，以产率和粒径作为评价指标，判断各种因素对实验结果的影响。结果 制备CDP微球的最佳工艺条件为：交联剂(EPI)的用量为EPICD=151(摩尔比), 交联聚合时间为1.5 h,乳化剂用量为Span80Tween20=31(质量比),搅拌速度为800 r/min。结论 所建立的聚CDP微球处方工艺重现性良好。 【关键词】 聚 环糊精 微球 乳液聚合技术Abstract:Objective To optimize the preparation procedure of cyclodextrin polymer microspheres and to characterize its structure. Methods cyclodextrin polymer microspheres was prepared by inverse emulsion polymerization. The criteria for the evaluation of the synthesis included yield and particle size based on orthogonal test. Results The optimal conditions were:n(EPI)n(CD)=151, crosslinking=1.5 h,Span80Tween20=31,stirring rate=800 r/min. Conclusion The preparation procedure of cyclodextrin polymer microspheres was optimized.Key words:cyclodextrin polymer; microspheres; inverse emulsion polymerization环糊精聚合物(CDP)是基于环糊精的聚合物，该聚合物既保持了环糊精包结、缓释、催化和识别的能力，又兼具高聚物的特性，如良好的机械强度、较好的稳定性、环境敏感性、渗透扩散性和化学可调性等1。国内外研究表明，环糊精聚合物可以实现药物的缓释控释，且其增加水难溶性药物的溶解度、溶解速率和提高药物生物利用度的效果比环糊精单体要有效得多2,3。本研究以环糊精为原料，采用反相乳液聚合技术，研制载体材料聚环糊精微球 (CDP微球)。1 实验材料CS501型超级恒温器(重庆试验设备厂);JJ1型增力电动搅拌器(江苏省金坛市环宇科学仪器厂);IX51 光学显微镜(OLYMPUS BX50);S52扫描电子显微镜(HITACHI);Q600 SDT型热分析仪(美国TAINC公司);100 FI红外光谱仪(Pekin Elmer)等。CD(中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号20010308);环氧氯丙烷(EPI,天津福晨化学试剂厂，批号20050907);煤油(市售，经处理后使用); Span80(天津市大茂化学试剂厂，批号20051202);Tween20(广州化学试剂厂，批号200511011)。2 方法与结果2.1 聚合反应原理根据参考文献4，本实验以CD为原料、环氧氯丙烷(EPI)为交联剂、并以水相作为分散相、有机相煤油作为连续相、适量选用适当的乳化剂，在强碱性的条件下，采取反相聚合技术制备药物控制释放载体CDP微球。CD与EPI的聚合反应原理如图1，反应过程实际是由EPI不断的开环、闭环反应构成的5。在碱性介质中，CD的羟基氢显微酸性，带正电荷;剩余的部分成为CD氧负离子，作为亲核试剂向环氧氯丙烷(EPI)的环氧基进攻。环氧基在碱催化下，按SN2机理开裂其CO键、CD氧负离子的取代在C上发生。环氧基氧原子上则变成负离子，与先前刚发生的、从CD羟基上断裂下来的氢正离子靠近并键接为新羟基。2.2 CDP微球的制备称取CD 12 g置带有机械搅拌的三口烧瓶中，加入质量分数40%的NaOH溶液20 mL，加热溶解。在30 、恒速搅拌下，缓慢滴加适量的EPI，使反应进行一定时间。在高速搅拌下，加入适量含有乳化剂1.6 g的油相80 g，10 min后降低搅拌速度，使体系升至50 ，继续搅拌反应6 h。反应结束后，静置，倾去上层油相，将微球产品抽滤，并依次用稀盐酸、乙醇、蒸馏水、丙酮充分洗涤，除去各种杂质。置于通风橱内于室温下晾干，然后用空干燥箱于60 下干燥至恒重，即得CDP球状颗粒。2.3 处方工艺优化根据参考文献6，选取影响制备CDP微球较大的4个因素：搅拌速度、交联剂用量、乳化剂、交联时间，以微球的收率和粒径为评价指标，按正交实验设计表L9(34)安排实验，每个因素取3个水平进行实验(见表1)。正交实验结果和方差分析见表2见表3。本文采用综合加权评分法，由于微球的收率和粒径这两个指标都很重要，分别设定其权重值为0.5，并按公式计算每次试验的综合评分7：综合评分=(每次收率的值-收率的最小值)0.5+(粒径的最大值-每次测得的粒径值)0.5。从表2的直观分析可以看出，4个因素对所制得微球综合评分指标的影响大小依次为：搅拌速度>乳化剂>交联剂用量>交联时间。从表3的方差分析可以看出，A因素(交联剂用量)和B因素(交联时间)对结果影响不显著，D因素(搅拌速度)和C因素(乳化剂)对结果有显著性影响。综合考虑收率与粒径，确定最佳工艺条件为A2B3C1D2，即交联剂用量为EPICD=151(摩尔比)，交联时间1.5 h，乳化剂用量Span80Tween20=31(质量比)，搅拌速度为800 r/min。3 CDP微球的结构表征3.1 微球粒径大小及表面形态观察采用光学显微镜观察微球的粒径分布，取少量微球于载玻片上，加少量水分散均匀，于光学显微镜下测定500个微球的粒径，计算微球的平均粒径和跨距。结果其平均粒径为(102.144.6)m，跨距为10.14(n=5)。用扫描电子显微镜(SEM)观察微球的表面形态和分散性，显示制得的CDP微球表面光滑而圆整，见图2。表1 因素水平表表2 正交试验结果表3 方差分析结果3.2 红外吸收图谱分析采用红外光谱仪(FTIR)测定CD和CDP微球的红外吸收光谱，结果见图3。由图可见，两者在3 400 cm-1(1号峰)处都出现强的OH伸缩振动吸收峰，表明环糊精的特征官能团OH在聚合前后均存在。在2 920 cm-1(2号峰)处都有CH2的伸缩振动峰，但聚合前较弱，聚合后较强。1 380 cm-1(3号峰)处是CH2的相关峰，聚合前的吸收较尖较弱，聚合后的峰较宽较强。1 3001 000 cm-1(4号峰)处是醚键的特征峰，聚合后的峰较宽。以上结果证明环糊精与交联剂发生了明显的聚合反应。3.3 CDP微球的热分析实验在N2气氛中(N2气流速为20 mL/min)进行，升温范围20500 ，控制升温速率为5 /min。分别测定CD和CDP微球样品的TGADSC(热重分析差示扫描量热分析，thermogravimetry analysisdifferential scanning calorimetry)曲线，结果见图4。CD的热分析图谱中，CD开始分解的温度约为248 ，CDP微球开始分解的温度为275 ，由此可见，CD制成CDP微球后，具有较好的热稳定性。3.4 CDP微球中CD的比例利用比色法8测得CD在CDP微球中所占的比例为(61.005.73)% ，结果表明制得的CDP微球中CD所占比例较高，充分保留了环糊精的空腔结构，这将有利于微球的载药性。4 讨 论在选用乳化剂的过程中，结合乳剂生成的条件，处方设计时应先确定乳剂的类型，根据乳剂的类型选择乳化剂。O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂;W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值为这种选择提供了重要的依据。同时，混合乳化剂(非离子型表面活性剂)在使用时，可以通过改变两者的质量比来改变HLB值，使其有较大的适应性，为研究工作带来了方便，这正是本研究工作选择Span80与Tween20混合使用的主要原因。本研究制得的微球保留了环糊精本身的结构特点，且CD的所占比例较高;内部结构疏松成蜂窝状，具有交联三维网状结构;并具有良好的热稳定性和流动性。由此可见，本研究制得的CDP微球，有望成为优质的新型缓控释制剂载体。有关该材料对药物载药率、包封率及释放性能的影响将进一步报道。【参考文献】 1 SZEJTLI J，SEBESTYEN G.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistryJ.Chem Rev,1998：98(5):1743-1754.2 SZENTE L，SZEJTLI J.Highly soluble cyclodextrin derivatives: chemistry,properties,and trends in developmentJ. Adv Drug Deliv Rev，1999，36：17-28.3 DUCHNE D. Cyclodextrins and their Industrial Uses M. Paris：Editions de Sant，1987:448.4 BAILLE W E，HUANG W Q，NICHIFOR M，et al. Functionalized cyclodextrin polymers for the sorption of bile saltsJ. J Macromol SciPure Appl Chem A， 2000，A37 (7)：