官能团保护、相转移.ppt

农 药 合 成,第三章 官能团的形成和转换,制药,一 官能团的保护,在有机合成中，若分子中存在多个化学性质相同或相近的官能团，且只希望其中的某个官能团发生反应，其它不受影响。可采用两个策略：,利用选择性的反应试剂和条件 把不希望发生反应的官能团保护起来，达到目的后再去除保护基，恢复原来官能团。,保护基应符合些列条件：,试剂易得、稳定、低毒、廉价 选择性高、收率高 没有手性中心、不生成新手性中心 相对稳定 易于分离、纯化,一 官能团的保护,（一）羟基的保护,羟基易被氧化、酰化、酯化，仲叔醇常易脱水，在进行有关反应时，如要保留羟基就要先将其保护起来。,1 醚类保护基,有甲醚类、叔丁醚类、苄醚类、三苯甲基醚类、三甲基硅基醚类等。,1 醚类保护基,苄醚,醇与氯苄、溴苄及粉状氢氧化钠（钾）一起加热，生成苄醚，用酸水解或催化加氢脱保护。,1 醚类保护基,苄醚,1 醚类保护基,醇与三苯氯甲烷，在吡啶或二甲基甲酰胺中反应生成三苯甲基醚，由于三苯甲基体积很大，可选择性的保护伯羟基。,可用80%乙酸，HCl/CHCl3，HBr/CH3COOH脱保护。,三苯甲基醚,1 醚类保护基,仲醇反应慢，40-45，约24h，产率为70%。,三苯甲基醚,1 醚类保护基,醇与三甲基氯硅烷在吡啶、二乙胺等碱性条件下反应生成三甲基硅醚，可用K2CO3或CH3COOH/醇溶液脱保护。,三甲基硅醚,1 醚类保护基,三甲基硅醚,2 酯类保护基,醇和酰氯、酸酐或氯甲酸酯作用生成酯，可在酸性或碱性条件下脱保护。,3 缩醛、缩酮类保护基,二氢吡喃在酸性条件下与醇发生反应生成四氢吡喃醚（缩醛），酸性条件可脱保护。 酸催化通常用无水HCl，对甲苯磺酸等。,四氢吡喃醚,3 缩醛、缩酮类保护基,四氢吡喃醚,4 酚羟基的保护,通常转变成羧酸酯或磺酸酯，在强碱作用下脱保护。,甲基磺酸酯,4 酚羟基的保护,苯基磺酸酯,（二）羰基的保护,羰基的保护方法主要是形成缩醛和缩酮。常用的醇有甲醇、乙醇、乙二醇。催化剂主要有HCl，对甲苯磺酸。,酸性条件下水解可脱保护。羰基化合物的活泼次序：脂肪醛芳香醛烷基酮不饱和酮芳基酮。,利用羰基化合物的活性活性差异可达到选择性保护的目的。,（二）羰基的保护,利用羰基化合物的活性活性差异可达到选择性保护的目的。,（二）羰基的保护,（二）羰基的保护,（三） 氨基的保护,胺类化合物易氧化，烷基化及酰化，常用的保护方法有：转化为酰胺、铵盐、苄氨、氨基甲酸酯等。,胺同酸酐、酰氯、磺酰氯反应生成酰胺，酸性或碱性水解脱保护。,（三） 氨基的保护,铵盐对KMnO4稳定。,（三） 氨基的保护,（三） 氨基的保护,（四）羧基的保护,炔的保护,（五）潜官能团,官能团保护存在问题：费时、耗资、影响收率,为了弥补官能团保护的不足，人们选择了潜官能团的方法。,所谓“潜官能团”是指如果分子本身包含一个反应活性低的官能团，此官能团在适当阶段，通过某种专一性的反应，可转化为反应性较高的官能团。,（五）潜官能团,二 相转移催化简介,化学反应发生的基本条件是反应物分子彼此接触、碰撞；,大多数有机化学反应在均相中进行，有些反应需在非均相条件下进行；,（一）概述,非均相条件下，反应进行缓慢甚至根本无法进行；可搅拌，采用极性质子溶剂；均不理想。,20世纪60年代中后期，一种作为克服非均相体系溶解度的新方法，即相转移催化法（phase-transfer catalysis, PTC）应运而生。,（一）概述,在两相体系中加入少量相转移催化剂，它可以将反应物通过两相界面从一相转移至另一相。,相转移催化反应的优点： （1）无需昂贵无水或非质子溶剂； （2）使反应条件温和，增加反应速度，操作简便； （3）能进行别的条件下不能进行的反应； （4）可通过控制反应条件来实现反应的选择性。,（一）概述,目前，相转移催化剂共有三大类型：,鎓盐类：,冠醚类：,聚乙二醇类：,18冠6,（一）概述,有机相 水相 有机相 水相,反应过程：,水相,界面,有机相,（一）概述,（二）几种主要相转移催化剂,1 鎓盐类相转移催化剂,其中最常用的是季铵盐，其次是季磷盐，如溴化四丁铵（TBAB：Tetrabutylammonium bromide）、溴化三乙基苄基铵（BTEAB：Benzyltrietyl- ammonium bromide）、溴化三乙基十六烷基铵（CTEPB）。,1 鎓盐类相转移催化剂,季铵盐应用最广；烃基不宜过大或过小；烃基的总碳数应大于12，烃基上碳原子的数目一般为12-25；,季铵盐中常见阴离子有氯离子、硫酸氢根离子等；,（二）几种主要相转移催化剂,1 鎓盐类相转移催化剂,制备方法：,以伯、仲和叔胺为原料与氯代烷反应；以低级胺如三甲胺、三乙胺或吡啶与氯代烷反应；叔胺或铵盐与环氧乙烷反应,（二）几种主要相转移催化剂,2 冠醚,冠醚亦称环聚醚，具有络和金属离子的能力；在相转移反应中，可以将水相中的离子对转移到有机相；而且可以在固液体系中进行，将固态的离子对转移到有机相。,冠醚能与盐形成配合物，金属离子冠醚配合物裸阴离子，增加反应活性 。,（二）几种主要相转移催化剂,冠醚作催化剂的先决条件：,（1）能与固体试剂形成配合物； （2）配合物能溶于有机溶剂，亲脂性较大的冠醚将成为更为有效的PTC； （3）形成的金属离子冠醚配合物裸阴离子能够和有机相中的反应物反应。,毒性较大、价格昂贵、不易回收，应用受到限制。,（二）几种主要相转移催化剂,3 聚乙二醇及醚,廉价、稳定、无毒；有催化作用，效果不如冠醚；,络合能力与聚醚链的长短有关，可以取代冠醚作工业用相转移催化剂。,（二）几种主要相转移催化剂,主要有以下几种类型：,（1）聚乙二醇,（2）聚乙二醇单醚,（二）几种主要相转移催化剂,（3）聚乙二醇双醚,（4）聚乙二醇单醚单酯,（二）几种主要相转移催化剂,相对分子量对反应的活性影响很大，PTC常用分子量在400-800之间；,聚乙二醇由于分子内容易形成氢键闭环，络和能力高；,（二）几种主要相转移催化剂,4 负载型相转移催化剂,又称三相相转移催化剂，即将相转移催化剂负载到不容性聚合物上，得到不容性固体催化剂，用于加速水相有机相之间的反应。,优点：操作方便、容易分离、回收简洁。,（二）几种主要相转移催化剂,分类：,1 不容性季铵盐和季磷盐：,（二）几种主要相转移催化剂,Zhibao 8周,2 不容性冠醚和穴醚：,（二）几种主要相转移催化剂,（三）相转移催化剂在合成中的应用,1 C烃化反应,腈化物的烃化反应,1 C烃化反应,腈化物的烃化反应,（三）相转移催化剂在合成中的应用,1 C烃化反应,醛、酮、酯、砜 的烃化反应,（三）相转移催化剂在合成中的应用,1 C烃化反应,