帕金森病（pd）

1,西安交通大学医学院 第一附属医院神经内科 屈秋民,帕金森病 Parkinsons Disease,2,3,1、PD的临床表现,4,坐位 行走 起立 开期,5,1）运动特征,运动减少 强直 静止性震颤 姿势反射障碍,三主征,四主征,6,运动减少,动作迟缓 动作减少 启动困难,肢体 步态缓慢，拖步 行走无摆臂 小字症 精细动作损害 足趾扭转痉挛,头部症状 面具脸 语调低平及构音障碍 瞬目减少 眼球调节障碍 吞咽困难、流涎,7, 静止性震颤,一般上肢远端明显pill rolling； 下肢少见，有时下颌震颤； 颈、舌、唇震颤不常见； 典型震颤为 4-7Hz。,8, 强直,铅管样肌张力增高； 齿轮样肌张力增高。,9,姿势反射障碍,猿猴姿势； 床上翻身、站起、行走困难； 从椅子上站起或坐下困难； 冻结（Freezing）； 起步犹豫； 前冲（Propulsion）； 慌张步态。,10,2）非运动特征,植物神经症状：脂溢、头皮屑、出汗异常、阳痿、便秘、排尿障碍、低血压等。 神经精神症状：抑郁、痴呆、睡眠紊乱、视幻觉等。 其它：疼痛、麻木等。,11,3）锥体外系疾病特征,肌力、反射、感觉、共济运动正常； 症状易受情绪及精神因素影响； 睡眠中症状明显减轻或消失。,12,4）一般特征,大多50-70岁起病，平均60岁左右； 男性多于女性； 起病隐匿，进行性加重； 发病从一侧肢体开始； “ N ”字型进展。,13, PD的临床表现,运动特征 非运动症状 锥体外系疾病特征 一般特征,14,2、研究历史,1817年James Parkinson首先报道； 1958年发现PD主要病理改变在中脑黑质； 1960年代发现多巴胺缺乏与本病有关； 1967年左旋多巴治疗PD取得显著疗效； 1983年发现MPTP与PD有关； 1996年发现家族性PD的Parkin基因突变。,15,中脑黑质含色素神经元脱失,正常,PD,16,PD的病理特征Lewy小体,17,2、研究历史,1817年James Parkinson首先报道； 1958年发现PD主要病理改变在中脑黑质； 1960年发现多巴胺缺乏与本病有关； 1967年左旋多巴治疗PD取得显著疗效； 1983年发现MPTP与PD有关； 1996年发现家族性PD的Parkin基因突变 。,18,阿尔维德卡尔森 瑞典哥德堡大学药理学教授,19,保罗格林加德教授 美国纽约洛克菲勒大学分子细胞学实验室,20,2、研究历史,1817年James Parkinson首先报道； 1958年发现PD主要病理改变在中脑黑质； 1960年发现多巴胺缺乏与本病有关； 1967年左旋多巴治疗PD取得显著疗效； 1983年发现MPTP与PD有关； 1996年发现家族性PD的Parkin基因突变 。,21,MPTP 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶,？,22,2、研究历史,1817年James Parkinson首先报道； 1958年发现PD主要病理改变在中脑黑质； 1960年发现多巴胺缺乏与本病有关； 1967年左旋多巴治疗PD取得显著疗效； 1983年发现MPTP与PD有关； 1996年发现家族性PD的Parkin基因突变。,23,家族性PD相关的Gene突变,24,3、病因,环境因素：MPTP、除草剂、杀虫剂。 遗传因素：10%患者有阳性家族史； Park1-13基因与PD有关。 其它因素：老化、氧化应激等。 保护因素：吸烟、咖啡、,25,26,4、发病机制,27,28,神经递质变化,纹状体多巴胺减少70-95%； 乙酰胆碱活性相对增高。,多巴胺,乙酰胆碱,29,Parkinson Disease,Normal,30,5、帕金森综合征的分类,原发性帕金森病(IPD) 遗传性 散发性 继发帕金森综合征 帕金森叠加综合征 Lewy体痴呆 进行性核上性麻痹 多系统萎缩 皮层基底节变性,肝豆状核变性； 一氧化碳中毒； 脑血管病； 正常颅压脑积水； 脑炎； 药物； 脑肿瘤和脑外伤。,31,6、IPD的诊断,32,运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。 至少符合下述一项 肌肉强直 静止性震颤4-6Hz 姿势不稳（非原发性视觉、前庭、脑功能或本体感觉障碍所致）,步骤1诊断帕金森综合征,33,步骤2诊断IPD,左右不对称的静止性震颤； 左右不对称的强直 左右不对称的少动,抗PD治疗效果良好,上述任何两项,可能PD,可疑PD,上述任一项,+,=,临床确诊 PD,34,提示IPD的特征,单侧起病，左右不对称； 静止性震颤； 齿轮样肌张力增高； 左旋多巴反应良好。,35,步骤3排除其它疾病,特发性震颤 抑郁症 轻偏瘫,Lewy体痴呆 多系统萎缩 进行性核上性麻痹 皮层基底节变性,肝豆状核变性 血管性帕金森综合症 正常颅压脑积水 药物性帕金森综合症 一氧化碳中毒后续症 其它颅内病变,36,怀疑IPD诊断的特征,快速进展； 早期姿势不稳和跌倒； 不规律的跳跃式震颤或肌阵挛； 早期、严重植物神经紊乱； 少动主要发生于双下肢； 足量左旋多巴治疗效果不佳； 眼球运动异常； 明显的吞咽障碍和构音障碍； 波动性认知功能。,37,Hoehn-Yahr分级,需坐轮椅或卧床,Stage 5,严重残疾，但仍能行走或站立而不需帮助,Stage 4,轻-中度双侧患病，伴有平衡障碍,Stage 3,双侧患病，但不伴有平衡障碍,Stage 2,单侧患病,Stage 1,38,7、PD的治疗,39,治疗方法,药物治疗,外科治疗,非运动症状的治疗,运动症状的治疗,非药物治疗,一般治疗,40,非运动症状,便秘 体重降低 抑郁 睡眠紊乱,认知功能减退 排尿障碍 体位性低血压 幻觉,41,运动症状的药物治疗,42,多巴胺的代谢,43,1）药物治疗途径,补充多巴胺：多巴胺前体左旋多巴 抑制左旋多巴降解：COMT抑制剂 直接刺激多巴胺受体：多巴胺受体激动剂 促进多巴胺释放：金刚烷胺 抑制左旋多巴降解：单胺氧化酶B抑制剂 抑制相对增高的乙酰胆碱：抗胆碱能药物,44,左旋多巴单独使用,左旋多巴+DDC 抑制剂,补充多巴胺 左旋多巴+外周脱羧酶抑制剂,45,常用复方左旋多巴,Madopar（美多芭）： 左旋多巴 200mg+苄丝肼 50mg 左旋多巴 100mg+苄丝肼 25mg Sinemet（息宁）： 左旋多巴 250mg+卡比多巴 25mg 左旋多巴 100mg+卡比多巴 10mg,46,左旋多巴显著改善患者预后,46,Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967,有严重功能障碍的病人 (%),病程,0,20,40,60,80,100,1-5,years,6-10,years,11-15,years,未治疗的病人,治疗的病人,47,使用复方左旋多巴注意事项,PD治疗的金标准； 对PD各种症状均有效； 62.5mg/日开始，每3-5天增加62.5mg； 缓慢加量，每日总量不超过1500mg； 注意长期治疗副作用，尽量延迟使用。,48,减少左旋多巴在外周降解 COMT抑制剂,左旋多巴+DDC抑制剂+COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴+DDC抑制剂,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,49,COMT抑制剂恩他卡硼,剂型：200mg/片 用法：100-200mg, tid 必须与左旋多巴同时应用，单用无效； 主要用于左旋多巴治疗引起的运动波动患者； 早期使用延缓病情进展，减少运动并发症。,50,三重复方多巴制剂 （左旋多巴+卡比多巴+恩托卡朋）,200mg,37.5mg,150mg,Stalevo 150,200mg,25mg,100mg,Stalevo 100,200mg,12.5mg,50mg,Stalevo 50,恩托卡朋,卡比多巴,左旋多巴,51,左旋多巴+DDC抑制剂+COMT抑制剂,52,Staleve更好地控制症状,Robert A. Hauser, et al. Movement Disorders 2009; 24(4): 541550.,53,53,Staleve降低运动并发症发生,Robert A. Hauser, et al. Movement Disorders 2009; 24(4): 541550.,54,多巴胺受体激动剂,麦角类： Bromocriptine（嗅隐亭） Pergolide（协良行） Cabergoline Lisuride a-dihydroergocriptine （克瑞帕）,非麦角类： Pramipexole（森福罗） Ropinirole Apomorphine Piribedil（泰舒达） Rotigotine,55,受体激动剂可有效控制轻度PD症状,Rascol O, et al. N EnglMed 2000;342:14841491.,56,半数患者维持受体激动剂治疗3年以上,Rascol O, et al. N EnglJ Med 2000;342:14841491.,57,受体激动剂治疗异动症发生率低,57,58,受体激动剂可能延缓PD进展,59,使用受体激动剂注意事项,改善症状不如左旋多巴明显； 较少发生运动并发症； 可推迟和减少左旋多巴使用； 可能延缓病情进展； 推荐使用麦角类药物； 小剂量开始，缓慢增加。,60,促进突触前膜多巴胺释放,常用药物：金刚烷胺 剂量：50-100mg，2-3次/日； 改善症状作用较轻，有效时间较短； 对强直、少动有一定效果； 主要用于早期PD，也可用于有运动波动者； 可引起失眠，避免晚上6点后使用； 精神症状明显者慎用。,61,抑制多巴胺降解 单胺氧化酶B抑制剂,优点：潜在的神经保护作用, 可能延缓PD进展； 缺点：改善症状作用较弱； 常用药物：司来吉兰（Selegiline或deprenyl） 商品名：思吉宁，咪哆吡，金思平 剂量：5-10mg/天。早晨给药，以防失眠； 不能与SSRIs（如氟西汀等）合用。,62,Rasagiline延迟组治疗预后差,The Rasagiline Mesylate TVP-1012 in Early Monotherapy for PD Outpatients (TEMPO),63,抗胆碱能药物,用法:1-2mg,2-3次/日； 对震颤效果较好； 常用药物：苯海索（安坦） 主要用于早期PD患者，单独或与其它药物合用； 副作用：口干、眼花、便秘和排尿困难； 青光眼和前列腺肥大者禁用； 70岁以上及有记忆减退者慎用。,64,PD药物的不良反应,长期治疗副作用： 运动波动 剂末现象 开-关现象(On-Off) 异动症 精神症状,早期副作用： 胃肠道反应 心血管副作用 神经精神反应 其它,65,2）PD治疗策略,66,药物治疗原则,细水长流，不求全效； 多药联合，避免单药； 因人施治，综合考虑； 严密观察，注意副作用。,67,需要症状治疗之前,Selegiline 5mg bid; Vitamine C 100mg tid; Vitamine E 100mg tid； Coenzyme Q10 10-30mg tid.,68,年龄65岁,首选左旋多巴，逐渐加量至 125-250mg tid. 出现剂末现象时加用多巴胺受体激动剂； 多巴胺受体激动剂不能耐受时，可加用COMT 抑制剂，或金刚烷胺，或selegiline； 避免使用抗胆碱能药物。,69,年龄65岁,首选多巴胺受体激动剂； 需要快速、明显改善症状时，首选左旋多巴； 轻度、经济困难患者，可选用金刚烷胺或/和安坦； 不能耐受左旋多巴治疗，试用selegiline或金刚烷胺； 后续治疗： 多巴胺受体激动剂起始治疗时，可加用左旋多巴； 左旋多巴起始治疗时，尽早加用多巴胺受体激动剂，并 保持左旋多巴剂量尽可能低。,70,手术治疗,苍白球毁损术少动 丘脑毁损术震颤 深部脑刺激（DBS） 丘脑腹侧中间DBS仅仅抑制震颤； 苍白球DBS直接抗运动障碍； 丘脑底核DBS改善大多数核心症状； 神经移植,71,ActivaTM 运动控制系统,72,手术治疗适应症,原发性PD； 早期多巴胺治疗反应良好； 药物疗效果减退或有严重不良反应； 认知功能正常或轻度减退； 抑郁或情绪障碍通过药物控制良好。,73,73,PD治疗药物选择,Parkinson Disease,年龄65岁， 且无认知