乌司他丁对老年心脏瓣膜置换病人全身炎症反应的影响.doc

乌司他丁对老年心脏瓣膜置换病人全身炎症反应的影响【摘要】 目的 探讨乌司他丁在体外循环期间人工机械瓣置换手术中对老年患者全身炎症反应的影响。方法 将20例老年单纯二尖瓣人工机械瓣置换病人随机分为对照组和实验组。实验组在麻醉诱导后开始恒速静脉输注乌司他丁6 000 U/kg(30 min内输完),然后以1 000 Ukg-1h-1的速率持续静脉输注至手术结束;对照组则不使用乌司他丁。分别于麻醉诱导前(T1)、 体外循环开始后1 h(T2)、体外循环停止后1 h(T3)、体外循环停止后24 h(T4)抽取动脉血，测定血浆肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL6)和白细胞介素10(IL10)浓度。结果 两组病人血浆TNF、IL6和IL10的浓度，在T2T4各时点与体外循环前比较均明显增加(P<0.05);T2T4时点实验组血浆TNF和IL6浓度明显低于对照组(P<0.01)， IL10浓度明显高于对照组(P<0.05)。结论 乌司他丁能抑制体外循环过程中促炎细胞因子TNF和IL6的释放，促进抗炎细胞因子IL10的释放，从而减轻体外循环引起的全身炎症反应。 【关键词】 乌司他丁;体外循环;炎症反应研究表明体外循环的机械剪切作用、血液与体外循环的人工材料表面接触，可启动并激活中性粒细胞,引起全身炎症反应综合征1，进一步引起心、肺等重要器官的损伤，已成为术后死亡的主要原因之一。乌司他丁(ulinastatin)作为蛋白酶抑制药已广泛用于心脏手术中对重要脏器的保护，但目前乌司他丁对老年体外循环相关性炎症反应影响的研究极少，笔者在二尖瓣人工机械瓣置换老年患者的手术中使用乌司他丁， 观察其对老年单纯二尖瓣置换病人炎症反应的抑制作用。1 资料与方法1.1 一般资料 将20例风湿性二尖瓣病变、心功能23级、行单纯二尖瓣人工机械瓣置换的患者随机分为对照组和试验组，每组10例。试验组与对照组的平均年龄、男性百分比、体重、NYHA心功能3级病人数、单纯二尖瓣关闭不全病人数分别为(64.453.02)岁 vs (66.455.02)岁，40% vs 30%，(60.14.2)kg vs (65.5 3.5)kg，2 vs 1，3 vs 4。两组病人均在入手术室后右颈内静脉、桡动脉穿刺、置管。芬太尼、潘库溴胺诱导麻醉。泵输芬太尼、潘库溴胺维持麻醉，同时吸入安氟醚进行复合麻醉。在低温体外循环下行二尖瓣人工机械瓣置换术，试验组在麻醉诱导后开始恒速静脉输注乌司他丁6 000 U/kg(30 min内输完),然后以1 000 Ukg-1h-1的速率持续静脉输注至手术结束。对照组则不使用乌司他丁。1.2 手术及体外循环方法 正中开胸，肝素抗凝，常规升主动脉、上下腔静脉插管，主动脉根部常规插灌注针，试验组主肺动脉根部同时插灌注针，建立体外循环。在鼻温降至32时阻断升主动脉，停呼吸，使用冷血心脏停搏液进行心肌常规灌注。经右心房-房间隔径路置换二尖瓣，均间断褥式缝合人工机械瓣，闭合房间隔切口后开放升主动脉，观察三尖瓣闭合情况(全组均未行三尖瓣成形术)，缝合右心房切口。当鼻温达到37，心跳有力，平均动脉压在60 mmHg以上时，停体外循环机。试验组与对照组的手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间分别为(252.1457.09)min vs (241.7945.05)min，(111.9331.52)min vs (113.9340.12)min，(40.3617.47)min vs (44.7113.46)min。1.3 检测指标 分别于诱导前(T1)、转流1 h(T2)、停机1 h(T3)、停机24 h(T4)4个时点抽取动脉血3 ml，用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血浆TNF、IL6及IL10的浓度。为排除体外循环时血液稀释对测定值的影响，所有数据都按下列公式进行矫正，矫正值=实测值(术前HCT/采样时HCT)。1.4 统计学分析 以SPSS11.0软件对两组所有数据均进行统计学处理，组间比较使用t检验，结果以xs表示。2 结 果试验组与对照组的术前情况，如年龄、性别、体重、心功能、手术时间、主动脉阻断时间、体外循环时间差异无显著性(均P>0.05)。两组病人组内比较TNF、IL6和IL10的浓度在T2、T3、T4时点均明显高于T1时点(P<0.05);其中试验组的TNF和IL6的浓度在T4时点明显回落但仍高于手术前水平(P<0.05)。两组间比较，TNF、IL6和IL10的浓度在麻醉前无明显差异，但在T2、T3、T4各时点实验组TNF和IL6的浓度明显低于对照组(P<0.01)，而IL10浓度明显高于对照组(P<0.05)，见表1。表1 实验组与对照组不同时间点TNF、IL6、IL10测定结果与T1比较：1)P<0.05,2)P<0.01;与对照组比较：3)P<0.05,4)P<0.013 讨 论体外循环经数十年的探索与改进，技术日益成熟，其安全性明显增加，使得重症和复杂心脏直视手术死亡率和并发症明显下降。但体外循环后的全身炎症反应仍然是心血管外科患者的一个主要并发症，已成为目前心血管外科的重要研究课题。老年人心肺生理储备下降，代偿能力、免疫能力低下，机体反应能力差，重要器官功能趋于衰退，并存疾病多，对体外循环的耐受性较差，心脏手术后更易出现体外循环相关性损伤。体外循环的机械剪切作用、血液与体外循环的人工材料表面接触，可启动并激活中性粒细胞1。致炎介质随后通过扩增中性粒细胞激活而进一步加重肺损伤2。激活的中性粒细胞可在体循环及肺组织内进一步释放一定数目的蛋白水解酶和氧化化学产物。这些产物包括降解的基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶、氧自由基(如髓过氧化物酶、过氧化氢、过氧化物)。这些物质可破坏肺组织的超微结构，导致肺肺泡内皮通透性增加而影响气体交换和肺结构，产生体外循环后肺损伤3。乌司他丁作为蛋白酶抑制药已广泛用于心脏手术中对重要脏器的保护。乌司他丁是从男性新鲜尿中分离纯化出来的一种酸性糖蛋白，它属自然界广泛存在的Kunitz型广谱高效的蛋白酶抑制剂，不仅抑制粒细胞弹性蛋白酶的活性和纤维连接蛋白的分解，同时具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶及炎症介质的释放等作用。多项研究表明，乌司他丁能抑制多种酶的活性，抑制氧自由基的产生及黏附分子的表达，对溶酶体膜有稳定作用，因而能抑制炎性介质释放，减轻由CPB引起的各种蛋白酶及炎性介质对机体的损伤4，5。本研究观察到乌司他丁组TNF和IL6虽然在体外循环期间及体外循环后都有明显增加，但各时点值均明显低于对照组(P<0.01);乌司他丁组抗炎细胞因子IL10的值在体外循环期间及体外循环后各时点明显高于对照组(P<0.05)，这说明乌司他丁不仅可以有效抑制体外循环期间促炎细胞因子TNF和IL6的释放，还促进抗炎细胞因子IL10的释放，从而起到调节促炎因子和抗炎因子间的平衡的作用，可以下调体外循环期间的急性期反应，有效降低由体外循环引发的全身炎症反应。乌司他丁在体外循环中调节炎性细胞因子释放的作用可能与其抑制体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶活性、抑制血细胞激活和白细胞跨内皮迁移、减少炎细胞浸润及组织毒性物质释放等作用有关。总之，本研究结果提示，乌司他丁能够抑制老年患者体外循环瓣膜置换手术引起的促炎细胞因子TNF和IL6以及促进抗炎细胞因子IL10的释放，调节促炎因子和抗炎因子之间的平衡，减轻体外循环引起的炎症反应。【参考文献】 1 Gu YJ，Boonstra PW，Graaff R,et al.Pressure drop，shear stress，and activation of leukocytes during cardiopulmonary bypass：a comparison between hollow fiber and flat sheet membrane oxygenatorsJ.Artif Organs，2000;24(1):438.2 Tanita T，Song C，Kubo H,et al.Superoxide anion mediates pulmonary vascular permeability caused by neutrophils in cardiopulmonary bypassJ.Surg Today，1999;29(4):75561.3 Carney DE，Lutz CJ，Picone AL,et al.Matrix metalloproteinase inhibitor prevents acute lung injury after cardiopulmonary bypassJ.Circulation，1999;100(3):4006.4 Umeadi C，Kandeel F，AlAbdullah IH.Ulinastatin is a novel protease inhibitor and neutral protease activatorJ.