人巨细胞病毒病的临床诊断及治疗.doc

人巨细胞病毒病的临床诊断及治疗【摘要】 人巨细胞病毒是一种条件致病病毒，感染群体范围甚广，主要包括孕妇、胎儿、婴幼儿、移植术后患者、艾滋病患者等，而且在感染后很难治愈。本文结合临床治疗的结果，综述了在人巨细胞病毒感染后如何应用药物进行积极有效的治疗 【关键词】 人巨细胞病毒 治疗 人巨细胞病毒（human cytomegalovirus,HCMV）属疱疹病毒科，直径大约200 nm，是一种有包膜的DNA病毒，其为双链线性DNA分子，基因组长约220245 kb。HCMV在体内除可感染人成纤维细胞外，还可感染表皮细胞、巨噬细胞等，引起巨细胞包涵体病、输血后传染性单核细胞增多症、先天性畸形、肝炎、间质性肺炎及视网膜炎等疾病；孕妇感染HCMV后，可通过胎盘或上行性感染传播，引起胎儿宫内感染；接受器官移植的患者感染HCMV后，死亡率高，是引起移植受者死亡重要原因之一。此外，近年来的一些研究还证明，HCMV具有细胞转化和致癌潜能，是宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的诱因之一。 1 HCMV病的临床诊断标准HCMV病临床诊断标准1：（1）发热，体温38 ，持续3天以上；（2）无痰性咳嗽、胸闷、发绀或呼吸困难、唇面发绀及低氧血症（氧饱和度80%）；（3）X线胸片有间质性肺炎表现；（4）肝功能异常（排除传染性肝炎和药物性肝损害）；（5）关节痛；（6）胃肠道溃疡、出血等。具备上述临床表现一项以上，排除其他微生物或病原体感染后，且实验室HCMVAg试验和（或）HCMVDNA PCR阳性者可以诊断HCMV病。 2 HCMV感染的治疗 21 HCMV感染的药物治疗 现在治疗HCMV感染的药物非常有限，更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等，它们通过直接的或间接的抑制病毒DNA的复制2起到抗病毒的作用。 211 更昔洛韦 更昔洛韦是第一个在临床上用来治疗HCMV感染的抗病毒药物。现在它仍然是治疗HCMV感染的一线药物，特别是作为治疗肾脏移植后HCMV感染的首选的药物。更昔洛韦的三磷酸盐可以竞争性的抑制由UL54基因编码的病毒DNA多聚酶催化的DNA的合成。有研究表明3，在短时间内应用更昔洛韦能产生HCMV的低水平的耐药，这种耐药性的产生可能与UL54和UL97的基因突变有关4。此外，更昔洛韦不良反应很大，其中包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的血液成分的异常改变，在动物实验的研究过程中还发现致癌、致畸的作用。 212 膦甲酸 1991年膦甲酸作为第二个治疗HCMV视网膜炎的药物在临床使用。它通过影响血清肌酸酐DNA多聚酶的活性间接的阻滞病毒DNA的复制。但是膦甲酸可以剂量依赖性的损伤肾的功能，在使用的过程中必须检测血清肌酐、无机物和电解质的水平；此外，长期应用也会产生抵抗作用，其发生机制与UL54基因突变有关。膦甲酸作为二线治疗HCMV感染的药物，主要是用于那些对更昔洛韦产生药物抵抗患者的治疗；因为其没有血液毒性，可以持续的使用而不产生严重的不良反应，在临床骨髓移植患者中得到广泛的应用5。 213 西多福韦 西多福韦作为广谱的抗病毒药用来治疗疱疹病毒和其他的DNA病毒，如天花病毒。其作用机制是通过竞争性的抑制病毒DNA聚合酶的活性使未成熟的DNA链过早的脱落从而影响病毒DNA的合成。1996年西多福韦作为治疗HCMV视网膜炎的药物在美国上市，因其口服的生物利用度低，现在只做静脉注射用。其主要的不良反应就是严重的肾毒性，因此在静脉注射的时候必须大量的口服丙磺舒以防止肾功能的损害。 214 阿昔洛维 阿昔洛维的作用特点与更昔洛韦相似，但是在体外的试验中已经证实了其疗效不及更昔洛韦。最初是大剂量应用治疗人合胞体病毒，因其口服生物利用度较好，预防性的使用阿昔洛维也可以明显的降低在实体器官移植后的HCMV感染和HCMV病6。小剂量时不良反应轻微，其不良反应包括意识模糊、谵妄、昏睡、轻微头痛、出汗、皮疹,静脉给药时在肾小管会发生沉淀和结晶作用。阿昔洛维的衍生物伐昔洛韦因可以安全有效的预防HCMV病的发生而在一些国家得到应用。此外，还有文献报道7，使用来氟米特对肾移植术后的患者进行预防性的治疗，也取得了满意的疗效。 22 HCMV感染治疗方案 HCMV感染的总的防治原则是采用预防为主的治疗方案即静脉注射更昔洛韦24周，尽可能避免HCMV发病后才治疗。根据HCMV感染患者的阶段不同推荐采用以下3种防治策略。（1）普遍性预防：对所有具有HCMV感染危险性的患者在移植开始或移植后立即给予一定时间的抗病毒治疗。这种方案的优点是对HCMV有更好的直接预防作用，而且可以同时预防其他病毒如：HHV-6的感染；缺点是较高费用。（2）HCMV感染的优先治疗：对高危人群在发病前使用有效的抗病毒药物，即抢先治疗（preemptive therapy）。与对所有患者的预防性抗病毒药物治疗相比,仅仅是对有可能发生有症状的HCMV疾病的高危患者接受特殊的抗病毒药物治疗。这种治疗方案的优点是费用相对低,出现病毒耐药株和药物不良反应的机会相对少；缺点是有可能是造成迟发性的HCMV疾病重要因素，而且容易并发真菌和霉菌的感染。（3）症状发生后的HCMV病治疗：主要采用临床一线治疗药物更昔洛韦静脉注射，持续24周；或口服更昔洛韦也可达到相同的疗效。同时配合临床二线治疗药物膦甲酸等使用。以血CMV-DNA或HCMV抗原转阴性为静脉更昔洛韦治疗中止的指标，同时注意减少免疫抑制药物剂量。HCMV病治疗的关键点是HCMV肺炎的治疗，现临床上多采用更昔洛韦和大剂量的多价免疫球蛋白联合应用来治疗HCMV肺炎。此外，也有报道8使用CD8+特异性的细胞毒性的T淋巴细胞来治疗骨髓移植后HCMV感染的患者。这种方法可以减少抗病毒的化学药物使用的剂量，但是现在还是处于试验性研究的阶段，并没有在临床上广泛应用。【参考文献】 1 Bacigalupo A,Bregante S,Jones L,et al.Combined foscarnet ganciclovir treatment cytomegalovirus infections after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation.Transplantation,1996,62:376-380.2 Balfour HH.Antiviral drugs.N Engl J Med,1999,340（16）:1255-1268.3 MousaviJazi M,Hokeberg I,Schloss L,et al.Sequence analysis of UL54 and UL97 genes and evaluation of antiviral susceptibility of human cytomegalovirus isolates obtained from kidney allograft recipients before and after treatment.Transplant Infect Dis,2001,3（4）:195-202.4 Gilbert C,Boivin G.Human cytomegalovirus resistance to antiviral drugs.Antimicrob Agents Chemother,2005,49（3）:873-883.5 A Takami，K Mochizuki,S Ito,et al.Safety and efficacy of foscarnet for preemptive therapy against cytomegalovirus reactivation after unrelated cord blood transplantation.Transplantation Proceedings,2007,39（1）:237-239.6 Fiddian P,Sabin CA,Griffiths PD，et al.Valacyclovir provides optimum acyclovir exposure for prevention of cytomegalovirus and related outcomes after organ transplantation.J Infect Dis,2002,186：110-115.7 GT John,J Manivannan,S Chandy,et al.A Prospective Evaluation of Leflunomide Therapy for Cytomegalovirus Disease in Renal Transplant Recipients.Transplantation Proceedings,2005,37（10）:4303-4305