伊立替康在晚期胃癌二线化疗中的应用.doc

伊立替康在晚期胃癌二线化疗中的应用 作者：王峰 李梅 钱俐 沈浮 茅国新【摘要】 目的：评价伊立替康（CPT-11）在晚期胃癌二线化疗中的临床疗效及毒副反应。方法：全组25例晚期胃癌患者使用CPT-11联合氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）或顺铂（DDP）二线化疗。具体方案为：CPT-11 150 mg/m2静滴，d1；LV 200 mg/m2静滴，d1-2；5-FU400 mg/m2静推d1-2；600 mg/m2持续静滴22 h，d1-2，或CPT-11 150 mg/m2静滴，d1;DDP40 mg/m2静滴，d1，均以14天为1个周期。3个周期（6周）评价疗效。结果：完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）6例，稳定（SD）8例，进展（PD）11例，总有效率为24%，疾病控制率56%，中位肿瘤进展时间（TTP）3.8个月，中位生存期7.5个月。最常见的不良反应为脱发、中性粒细胞减少、腹泻和恶心呕吐，/度发生率分别为40%32%、4%和16%。结论：以CPT-11为主的联合方案二线治疗晚期胃癌安全有效，不良反应可耐受且可控制。 【关键词】 胃癌；伊立替康；氟尿嘧啶；亚叶酸钙；顺铂；化学治疗胃癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国每年发病约40万，死亡约30万1。化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，大部分晚期胃癌患者在一线化疗后不久病情即出现进展。因此探索安全有效的二线化疗方案对治疗晚期胃癌具有重要的临床意义。我科自2005年11月2007年12月应用伊立替康（CPT-11）为主的联合方案治疗25例晚期胃癌取得了较好的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 本组25例中男17例，女8例；年龄3473岁，中位年龄57岁；KPS评分60分，均经病理组织学确诊；其中低分化腺癌12例，中分化腺癌5例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌3例；均有不能切除的原发灶、复发或转移灶，至少有1个可测量的病灶。其中一线化疗使用ECF（表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶）10例；FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+草酸铂）9例；TP（多西紫杉醇+顺铂）6例。治疗前血常规、心电图大致正常，肝肾功能正常值的1.5倍范围。 1.2 治疗方法 一线化疗使用ECF和TP方案共16例，二线给予CPT-11 150 mg/m2静滴90 min，d1；亚叶酸钙（LV）200 mg/m2静滴2 h，d1-2；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2静推；随后5-FU 600 mg/m2持续静滴22 h，d1-2。一线化疗使用FOLFOX方案的9例二线给予CPT-11 150 mg/m2静滴，d1；顺铂（DDP）40 mg/m2静滴，d1-2。14 d为1个周期，3个周期（6周）评价疗效。每周期化疗前复查血常规，肝、肾功能，每6周进行影像学检查和CEA测定。化疗期间密切观察毒副反应，必要时调整剂量或停止治疗。 1.3 疗效及毒副作用评价标准 每6周按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），以CR+PR计算缓解率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。肿瘤进展时间（TTP）指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期指治疗开始至死亡的时间。毒性评价标准按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分为0度。 1.4 临床受益反应（CBR） CBR是近年来评价包括胃肠道肿瘤在内的难治性肿瘤的一个临床指标，包括疼痛评分或镇痛药用量、KPS评分和体重增加3项指标，1项有效，其他2项稳定者为有效，3项全部稳定者为稳定，其中任何1项无效即为无效。 1.5 统计学方法 使用SPSS10.0版统计软件进行处理，计数资料采用2检验，P<0.05示差异有统计学意义。 2 结 果 2.1 治疗效果 全组25例均可评价疗效，其中CR0例，PR6例，SD8例，PD11例，总有效率24%，疾病控制率56%。中位TTP3.8个月，中位生存期7.5个月。 2.2 CBR评估 全组临床受益反应评价有效者共9例（36%）；10例伴有疼痛患者中完全缓解2例（20%）；化疗后KPS评分增加20分者7例（28%）；体重增加7%者5例（20%）。 2.3 毒副反应 全组25例患者共完成106个疗程（中位疗程数为4）。全组无治疗相关死亡。治疗中毒副反应见表1。 3 讨 论 胃癌的首选治疗方法是根治性手术切除，但约40%的患者确诊时已是晚期，全身化疗在晚期胃癌的治疗中优于最佳支持治疗已有定论。但临床上针对晚期胃癌目前尚无规范的治疗方案。Herrmann等2回顾性临床研究提示接受二线及以上的化疗的患者有较好的生存获益。 CPT-11是一种由喜树碱衍生而成的特异性拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶是DNA复制的关键酶，CPT-11与拓扑异构酶和DNA形成的复合物牢固结合，阻止拓扑异构酶修复DNA缺口，造成DNA不可逆断裂，达到抗肿瘤作用3。CPT-11单药治疗胃癌的有效率为18%23%4。Bouch等5研究肯定了CPT-11在晚期胃癌一线化疗中的地位。我们采用CPT-11联合LV/5-FU二线治疗一线方案中使用过DDP的晚期胃癌，CPT-11联合DDP二线治疗一线方案中未使用过DDP的晚期胃癌，总有效率24%，结果与文献6-8报道相近。 CPT-11的不良反应主要为脱发、迟发性腹泻、中性粒细胞减少、急性胆碱能综合征等。迟发性腹泻是指在给药24 h后发生的腹泻，本组发生率为24%。在化疗前应先告知患者，并予洛哌丁胺备用，患者一旦出现稀便即予对症处理，均可有效控制腹泻；中性粒细胞减少亦是CPT-11剂量限制性毒性之一，本组达88%，/度中性粒细胞减少为32%，故在化疗期间应密切监测血象，必要时予G-CSF支持。本组中3例度中性粒细胞减少经积极支持治疗中性粒细胞均恢复正常；急性胆碱能综合征是由于CPT-11抑制乙酰胆碱酯酶而表现出类胆碱能作用，表现为早发性腹泻（用药24 h内发生）、颤抖、流涎、呕吐、瞳孔缩小等，本组急性胆碱能综合征发生率是32%。一旦发生急性胆碱能综合征，使用阿托品皮下注射可使症状消失。对既往出现过急性胆碱能综合征的患者，在下次用药前预防性给予阿托品可避免其发生。 总之，本研究以CPT-11为主的二线化疗能延长晚期胃癌患者无进展生存期和总生存期，具有较高的疾病控制率，且安全性好，不良反应可控制，值得临床进一步验证。【参考文献】 1 Yang L. Incidence and mortality of gastric cancer in ChinaJ. World J Gastroenterol，2006，12（1）:17-20.2 Herrmann C， Jaeger D， Herrmann T. Second-line chemotherapy in advanced gastric cancer:A retrospective， singlecenter analysisJ. J Clin Oncol， 2007，25（18）:15170s-1517s.3 Sena K， Morotome Y， Baba O， et al. Gene expression of growth differentiation factors in the developing periodontium of rat molarsJ. J Dent Res， 2003，82（3）:166-171.4 Boku N， Ohtsu A， Shimada Y， et al. Phase study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancerJ. J Clin Oncol， 1999，17（1）:319-323.5 Bouch O， Raoul JL， Bonnetain F， et al. Randomized multicenter phase trial of a biweekly regimen of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin（LV5FU2）， LV5FU2 plus cisplatin， or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer:a Federation Francophone de Cancerologic Digestive Group Study-FFCD 9803J. J Clin Oncol， 2004， 22 （21）: 4319-4328.6 Kim ST，Kang WK，Kang JH，et al.Salvage chemotherapy with irinotecan，5-fluorouracil and leocovorin for taxane-and cisplatin-refractory，metastatic gastric cancerJ. Br J Cancer，2005，92（10）:1850-1854.7 Suzuki S， Harada N， Takeo Y， et al. Bi-weekly irinotecan hydrochl