大剂量沐舒坦治疗小儿急性肺损伤的疗效分析.doc

大剂量沐舒坦治疗小儿急性肺损伤的疗效分析【摘要】 目的： 观察大剂量沐舒坦治疗小儿急性肺损伤的疗效. 方法： 将30例小儿急性肺损伤患儿随机分为常规治疗组和沐舒坦治疗组，各15例，沐舒坦治疗组在常规治疗组基础上，早期加用大剂量沐舒坦静脉滴注+雾化吸入. 对两组主要症状及体征消失时间、肺损伤评分和治疗转归进行比较. 结果： 沐舒坦治疗组在低氧血症纠正时间、呼吸频率恢复正常时间、氧合指数恢复正常时间、呼吸机使用时间上均显著少于常规治疗组（P<0.01）；两组用药后7 d的肺损伤评分均显著降低（P<0.01），且沐舒坦治疗组肺损伤评分降低更加显著（P<0.01）；两组治疗总有效率无显著性差异（P0.05），但沐舒坦治疗组的ARDS发生率明显低于常规治疗组（P<0.05），沐舒坦治疗组的住院时间明显短于常规治疗组（P<0.05）. 结论： 早期使用大剂量沐舒坦治疗小儿急性肺损伤有利于患者呼吸功能的恢复，有防止ARDS发生的作用. 【关键词】 儿童 学龄前 肺 损伤 氨溴索 0引言 急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是指机体遭受严重感染、创伤、休克等打击后，出现以肺泡毛细血管膜损伤导致的肺水肿和微肺不张为病理特征，临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的综合征. 沐舒坦（化学名为盐酸溴环己胺醇）是一种具有多种生物学效应的黏痰溶解药，广泛用于慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘等患者. 近年来该药的一些鲜为人知的药理作用受到关注，大剂量沐舒坦具有促进肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）合成、抗氧化损伤和抗炎症反应等作用1-4. 本研究我们探讨大剂量沐舒坦对小儿ALI患者呼吸功能的影响，为ALI的治疗提供依据. 1对象和方法 1.1对象200201/200612入住本院儿科的小儿急性肺损伤30（男20，女10）例，平均年龄(5.33.4)岁，其中感染性休克（包括基础病：败血症、化脓性脑膜炎、细菌性肠炎）11例，败血症（未并发休克）3例，化脓性脑膜炎（未并发休克）2例，迟发型维生素K缺乏并颅内出血1例，细菌性肠炎（未并发休克）4例，重度窒息儿合并新生儿缺氧缺血性脑病1例，DIC 1例，溺水2例，弥漫性肺部感染（未并发休克）5例. 上述患儿均符合1994年美国和欧洲ARDS评审会议对ALI制订的诊断标准5： 急性起病； X线胸片显示双肺有弥漫浸润影； 肺动脉楔压<18 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或无左心房压力增高的临床证据； PaO2/FiO2<300 mmHg. 对肺炎合并ALI的诊断有以下条件： 急性肺炎； 病情迅速恶化或一度好转后又明显加重； X线正位胸片显示，在肺炎的基础上，双肺出现弥漫浸润影； PaO2/FiO2<300 mmHg；除外左心衰竭. 1.2方法随机分为常规治疗组和沐舒坦治疗组，各15例，常规治疗组积极治疗原发病，均用呼吸末正压通气，每天调最佳PEEP，PEEP在3.687.35 mmHg；进行有效地综合治疗，维护肺外脏器功能，监测心、脑、肝、肾、胃肠功能. 沐舒坦治疗组采用静脉滴注+雾化给予沐舒坦，15 mg/（kgd），分2次，用50 g/L葡萄糖5 mL稀释后、使用注射泵10 min泵入，另外15 mg/（kgd），分2次，氧气驱动雾化吸入，其余治疗均同常规治疗组. 二组原发病因、年龄、性别、危重评分均无统计学差异. 治疗中观察并记录患者的病情变化情况，包括皮肤黏膜色泽、呼吸频率、氧合指数、呼吸机使用时间、ARDS发生情况及住院时间等. 疗效评价6：显效：紫绀消失、呼吸频率恢复正常、氧合指数恢复正常时间3 d；有效：紫绀消失、呼吸频率恢复正常、氧合指数恢复正常时间7 d；无效：死亡或>7 d上述症状无改善甚至加重. 同时根据患者的临床症状、体征、实验室检查于采血当日进行肺损伤评分6. 统计学处理：采用SPSS13.0版统计软件包进行统计学分析，计量资料xs表示，采用t或t检验和秩和检验，计数资料用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义. 2结果 2.1临床症状、体征比较沐舒坦治疗组在低氧血症纠正时间、呼吸频率恢复正常时间、氧合指数恢复正常时间、呼吸机使用时间上均显著少于常规治疗组（P<0.01，表1）.表1两组主要症状及体征消失时间比较 2.2肺损伤评分的比较与用药前比较，两组用药后3 d肺损伤评分均无统计学差异（P>0.05），且两组间评分也无统计学差异（P>0.05）；而两组用药后7 d的肺损伤评分均显著降低（P<0.01），且沐舒坦治疗组肺损伤评分降低更加显著（P<0.01，表2）. 2.3治疗转归沐舒坦治疗组15例中有1例重度窒息儿治疗4 d呼吸困难已好转，因家长担心后遗症自动出院. 余14例均应用大剂量沐舒坦，57 d呼吸困难解除，病情好转，平均机械通气时间60 h. 常规治疗组也有1例因病情无好转自动出院且住院天数与沐舒坦治疗组的自动出院者相仿，平均机械通气时间84 h，最长者171 h. 两组治疗总有效率无统计学差异（P0.05），但是沐舒坦治疗组的ARDS发生率低于常规治疗组（P<0.05），沐舒坦治疗组的住院时间短于常规治疗组（P<0.05，表3，4）. 表2两组患者用药前后肺损伤评分的比较（n=15，分，xs）组别用药前用药后3 d用药后7 d常规治疗2.00.42.00.51.70.5b沐舒坦治疗2.10.51.90.61.30.4bdbP<0.01 vs 用药前; dP<0.01 vs 常规治疗组. 表3两组患儿治疗总有效率比较 表4两组患者ARDS发生率及住院时间的比较 3讨论 ALI发病机制复杂，迄今尚未完全阐明. 近年来逐渐认识到失控性全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）是ALI的早期发病基础，多种炎症细胞的激活和一系列炎症介质的释放，以及由此引发的瀑布效应，造成了组织器官的严重损伤. ALI和ARDS具有性质相同的病理生理改变，严重的ALI或ALI的最终阶段被定义为ARDS7. 它们是同一种综合征的不同发展阶段. 因此，早期阻断炎症反应可以避免ARDS的发生. 在ALI的早期存在高黏滞血症、高凝状态，从而导致微血栓形成，微循环障碍. 如不及早加以纠正则会导致凝血因子消耗过多，引发出血倾向，最危险的是肺出血. 多形核中性粒细胞（PMN）在肺内聚集黏附，激活并释放大量活性氧和蛋白酶与血管内皮细胞黏附并激活，引起肺泡毛细血管膜损伤. 肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素1（IL1）和IL8通过激活的PMN增加肺泡毛细血管膜通透性，促进凝血，引起呼吸爆发，释放溶酶体. 损伤发生6 h后，肺血管内皮细胞凋亡，改变内皮细胞结构完整性，致血管裂隙增大，通透性增高，导致肺水肿、肺出血. 肺表面活性物质缺乏和变性是急性肺损伤发病的重要原因之一8-9. 目前对急性肺损伤的治疗主要是病因治疗，应尽早进行机械通气，也可早期应用一定剂量的激素和抗氧化剂，如地塞米松、超氧化物歧化酶等，但这些药物的疗效尚不肯定. 近年来，国内外学者从炎症反应中存在的多处阻断环节入手，进行相应药物干预，以期能纠正促炎/抗炎失衡，阻断或减轻机体组织损伤，已进行的研究有受体拮抗剂和抗内毒素mAb等干预方法，但治疗效果并不一致. 沐舒坦最初作为一种黏液溶解剂广泛应用于临床. 但近来某些研究发现，大剂量沐舒坦有三个方面的作用：促进肺泡表面活性物质生成，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷；减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成，减轻肺氧化性损伤；减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用. 从而抑制肺泡上皮细胞的损伤，维护上皮细胞的完整，减少液体渗出和水肿的程度3,10-11. 提示大剂量沐舒坦可以针对ALI的多个病理环节，从而有效阻止ALI的继续发展. 本研究我们应用大剂量沐舒坦治疗小儿ALI，结果经大剂量沐舒坦治疗后的ALI患者的低氧血症纠正时间、呼吸频率恢复正常时间、PaO2/FIO2恢复正常时间和呼吸机使用时间较常规治疗组短（P<0.05）；其肺损伤评分也明显较治疗前好转（P<0.05），其机制可能还与沐舒坦可以改善气道高反应性，刺激肺泡型上皮细胞合成、分泌肺泡表面活性物质及其因抑制细胞因子和花生四烯酸代谢产物生成而具有抗炎特性等有关12. 虽然两组治疗总有效率无统计学差异（P>0.05），但是沐舒坦治疗组的ARDS发生率明显低于常规治疗组（P<0.05），沐舒坦治疗组的住院时间明显短于常规治疗组（P<0.05），提示沐舒坦对急性肺损伤有较好的保护作用，与Zhang等13的研究基本一致. 动物实验证实1-4沐舒坦对急性肺损伤的保护作用可能与以下机制有关： 抗氧化作用. 研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒细胞的反应，包括呼吸爆发、溶酶体的释放，这可能与沐舒坦抑制了中性粒细胞活化过程中某个环节，包括钙离子浓度的改变有关. 抑制和减少炎症介质的释放. 沐舒坦可抑制人白细胞和肥大细胞释放组织胺、白三烯和细胞因子如IL4, IL2, IL13及TNF. 促进肺泡表面活性物质的合成. 对气道壁离子转运和电位差的影响. 沐舒坦是影响由咳嗽受体刺激所诱发的离子转运过程，从而增强咳嗽的清除作用. 与其他药物如某些抗生素等协同作用，增强抗生素的效力. 这些作用均可阻断ARDS病程进展的某些环节而发挥治疗效果. 我们发现ARDS患者应用大剂量沐舒坦可以有效改善氧合，治疗后呼吸频率、低氧血症、PaO2/FIO2等恢复均较常规治疗组时间短并且呼吸机使用时间也较短. 本结果显示大剂量沐舒坦治疗组ARDS发生率较低，也说明了沐舒坦在保护ALI肺功能中的临床应用价值. 总之，沐舒坦通过促进PS的生成、抗氧化、抗炎症反应等作用机制，对小儿ALI患者肺功能有明显的保护作用. 临床应用大剂量沐舒坦对小儿ALI的预防、治疗和转归可能具有一定疗效.【参考文献】 1 Ma YT, Tian YP, Shi HW, et al. Effects of high dose ambroxol on lung injury induced by paraquat in ratsJ. Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi, 2007,25(9):523-526.2 Ottonello L, Arduino N, Bertolotto M, et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: Evidence for a multistep mechanismJ. Br JPharmacol,2003,140(4):736-742.3 Ma YT, Tian YP, Su JL, et al. Influence of ambroxol on paraquatinduced lung tissue injury and change of pulmonary surfactantassociated protein A in the experimental ratsJ. Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi,2006,24(6):348-351.4 Shi HW, Hu JL, Tian YP, et al. Propofol protecting rats from paraquat induced lung injuryJ. Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi,2006,24(6):345-347.5 Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The AmericanEuropean Consensus Confernce on ARDS, definitions, mechanisms, relevant outcome and clinical trial coordinationJ. Am J Respir Crit Care Med,1994,149(3):818-824.6 曾因明. 危重病医学M. 北京: 人民卫生出版社,2000:209-210.7 朱绿绮,陈霞,张绍基. 小儿急性肺损伤临床流行病学分析J. 临床儿科杂志,2004,22(4):230-232.8 蔡栩栩,韩玉昆. 新生儿急性肺损伤J. 中国实用儿科杂志,2003,18(5):299-300.9 何勇,许峰,匡凤梧. 急性肺损伤与肺表面活性物质J. 实用儿科临床杂志,2002,17(2):142.10 Aihara M, Dobashi K, Akiyama M, et al. Effects of Nacetylcysteine and ambroxol on the production of IL12 and IL10 in human alveolar macrophagesJ. Respiration, 2000,67(6):662-671.11 Teramoto S, Suzuki M, Ohga E, et al. Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveolar lavage cells harv