重型肝炎的外科治疗.doc

重型肝炎的外科治疗肝移植管文贤 作者单位:710032 西安市第四军医大学西京医院普通外科 重型肝炎发病迅速、预后凶险,内科治疗生存率仅有20 %40 % ,10 年生存率约为10 %20% ,施行肝移植后13 年生存率可达50%75 %。因此人们对重型肝炎作为肝移植的适应症已没有什么疑问。存在的问题主要是手术的时机、围手术期处理和术后中长期管理13。一、肝移植的疗效重型肝炎的外科治疗肝移植后的疗效受到多种因素的影响,这些因素主要有导致肝炎的原因、发病的时间、手术前的状态和手术时机、内科治疗的措施、患者年龄、体质、供肝的质量、移植医院的治疗经验等,总体上移植疗效明显优于传统的内科治疗。1998年UNOS 报告移植后1年生存率是70% ,但是最近已经有1 年存活率超过90%的报道25 。Matsunami 等报告2001年以前日本各大学肝移植治疗重型肝炎的疗效,总的生存率为55. 8 %100 %(表1) 2 。表1 2001 年前日本主要大学肝移植的疗效大学名称 移植总数 总生存率( %) 重型肝炎病例数 生存率( %)京都大学 417 36 55. 8信州大学 129 84. 5 16 93. 8东京大学 97 89. 7 3 100. 0东京女子大学 72 73. 6 8 66. 7东北大学 45 71. 1 0 0九州大学 44 81. 8 14 78. 6北海道大学 37 89. 2 9 90. 0名古屋市立大学 34 64. 7 1 100. 0二、肝移植的适应症和手术时机虽然对重型肝炎者施行肝移植可以取得良好的疗效,但由于供肝来源有限,加之肝移植手术创伤巨大,围手术期风险高,手术后又需要免疫抑制治疗。因此,并不是所有重型肝炎者均适合的理想手段。由于不同情况下施行的肝脏移植疗效不尽一致,对于重型肝炎肝为移植适应症的选择同样存在各种争议。1996 年日本急性肝功能不全研究会制定了一个参考标准,假设肝性脑病发生在正规内科治疗后5 天以内,主要根据病者的年龄、发病至出现肝性脑病的时间、凝血酶原时间、血清总胆红素水平和直接胆红素与总胆红素比值等5 项参数(表2) 3 。表2 日本重型肝炎肝移植适应标准(1996 年日本肝功能不全研究会)发生肝性脑病,同时又具备以下2 项条件时可以考虑施行肝脏移植。1. 年龄 45 岁2. 亚急性重型肝炎3. 凝血酶原活动度 30 岁,凝血因子 30 % 动脉血pH 100 秒或者 或者符合下列3项指标 或者符合下列指标3 项以上者如果年龄100 秒 病因:非甲型或乙型病毒性肝炎凝血因子300mol/ L 烷剂所致的肝炎和意识模糊或昏迷 肝性脑病34 期 进行性加重的黄疸肝性脑病7天(肝性脑病34期) 凝血酶原时间50 秒血清总胆红素 300mol/ L年龄 40 岁三、肝移植的禁忌症一般肝移植的禁忌症同样适用于重型肝炎患者,主要是指患者存在严重威胁生命的全身性疾病和即使植入新的肝脏也无法挽救患者生命的疾病。主要包括下列疾病: (1) 人类免疫缺陷病毒阳性患者; (2) 肝癌出现肝外转移者; (3) 肝内外胆管癌; (4) 不适合肝移植术的严重畸形; (5) 不可逆转的肝性脑病者; (6) 各种败血症及严重全身性感染; (7) 进行性心肺疾患;8)酒精依赖症者; (9) 吸毒及精神病患者13 。对于重型肝炎患者需要特别强调的是,如果存在进行性加重的肝性脑病、高颅压和脑疝,患者有可能因脑病而死亡,此时即使施行肝脏移植也可能无法挽救患者的生命。因此,移植前必须通过脑电图、颅脑CT和MR 等手段施行严格的评估,在欧美通常采用动态监测颅压的方式观测患者的状态,同时施行内科治疗1 - 3 。对于在内科治疗期间大量使用激素或者免疫抑制剂的患者尤其要注意潜在的感染灶,特别是真菌感染,否则将招致难以控制的全身性感染而导致移植失败。四、肝移植术式的选择对重型肝炎者施行肝脏移植有多种术式可供选择,主要有脑死亡供肝全肝移植、脑死亡供肝部分移植、脑死亡减体积肝移植、活体肝脏部分移植、原位辅助性肝脏部分移植和异位辅助性肝脏移植等术式13 。(一)脑死亡全肝移植术这是经典的术式,也是应用最多、疗效最好、最为安全的术式,在欧美等开展肝脏移植历史较长的地区应用最多,但由于供肝严重不足,对于需要急症施行肝脏移植救命的重型肝炎患者而言,常常难以及时获得合适的肝脏。(二) 脑死亡供肝部分移植术主要是针对供肝匮乏而设计的一种术式,即将一个完整的成人供肝以外科手术的方式分割为两部分,并同时移植给两个不同的受体。故又称劈离式肝移植术,这种术式由德国Pichlmayr 于1988 年首次报道,随后Bismuth、Otte、Emond 等相继开展这一术式。分割后的肝脏通常成为带有下腔静脉全长、门静脉及肝固有动脉主干的右半肝和仅带有左肝静脉、门静脉、肝固有动脉分支的左半肝。因此在移植手术时,接受右半肝的受体可施行与全肝原位移植术相似的手术,或保留肝后下腔静脉施行背驮式肝部分移植术。而接受左半肝的受体,在病肝切除时必须保留肝后下腔静脉甚至病肝肝静脉的根部。门静脉、肝动脉的吻合也因其口径小、长度短,在手术难度上大于全肝移植术。必要时需通过血管移植才能完成门静脉的对端吻合。胆道的重建也必须作胆管空肠Roux2en2Y吻合。有限的经验表明,取肝右叶作为供肝时,可适用于任何成年人受体;取肝左叶作为供肝时,多适用于体重小于供体1/ 3 的受体;取肝左外叶作为供肝时,多适用于体重小于供体1/ 10 的受体。(三) 减体积肝部分移植术指将体积较大的供肝切除一部分,缩小其体积后再原位植入受体腹腔的手术方法。多适用于成人供肝移植给儿童,以使移植肝脏能顺利置入患儿相对较小的腹腔。1984 年法国Bismuth 和德国Broelsch 首先报道这种术式。减体积肝移植术通常按照Couinau 肝脏分段法切除部分肝脏。作为供肝的肝段一般为:肝左叶(段) 、肝左外侧叶( 段) 和肝右叶( 段) 。减体积后的供肝因需原位植入受体腹腔,因此上述部分肝脏均与全肝移植术的供肝一样,均需带有可供吻合用的血管蒂。如肝后下腔静脉全长、门静脉主干或其一级分支、肝动脉或肝固有动脉。由于肝门结构被彻底解剖,胆总管的血液供应多受影响,并且供受体胆管口径相差较悬殊,故在重建胆道时不宜行胆管对端吻合,一般多采用胆管空肠Roux2en2Y吻合术。该术式主要适用于难以获得合适体积供肝的儿童患者,已有报道表明其疗效与原位全肝移植术相似,一年生存率达87 %1 。(四) 活体肝部分移植术指以健康成人作为供体,有计划地切取其部分肝脏,再原位移植给另一个受体的手术方法。属于减体积肝部分移植术的一种特殊形式。这种术式多适用于亲属间,特别是父母与子女间的肝移植。早在1993 年日本信州大学就采用活体部分肝移植治疗重型肝炎患者。至今,这一术式已经普遍被人们所接受,也取得了满意的疗效。但该术式在适用于成人患者时,需要严格选择供体,至今已经出现了供体因为肝功能不全导致死亡的报道。日本京都大学总结了开展活体肝部分移植术以来的经验,发现只要当移植肝重量与受体体重之比在0. 7 %以上时,所植肝脏完全可以代偿肝脏的功能1 。日本信州大学的标准为受体最小肝移植量需达到原来的标准肝脏体积的35 %以上。标准肝体积的计算方法为:标准肝体积(ml) = 706. 2 体表面积(m2) + 2. 4。除了对移植肝脏重量有要求外,对其质量也有严格要求,一般需满足下列条件。(1) 供肝健康,肝储备功能正常; (2) 供肝切取技术准确,肝动脉、门静脉、肝静脉、胆管保存良好; (3) 术中供肝无热缺血时间; (4) 根据受体手术进展,调整供肝切取术进度,尽量缩短肝冷保存时间; (5) 合理的肝灌洗、修整和保存1 。(五) 辅助性原位肝部分移植术指切除受体病变的部分肝脏,通常为肝左叶或肝左外叶,再切取与切除病肝相似的部分正常肝脏作为供肝,原位植入受体腹腔的手术方法。1990 年Broelsch 为1 例患儿施行了这种术式,该患儿由于尿素代谢障碍无法消除血氨,而其它肝功能正常,因此切除其肝左外叶,并原位植入相同体积的供肝,以代偿尿素的代谢功能。我院1999年施行1 例取得了满意的疗效10 。该术式主要适用于某种特定功能缺陷者,其优点在于最大限度地保留了患者肝脏的其它功能。(六) 辅助性异位肝移植术指保留病肝,在腹腔内植入部分或者全部肝脏,以替代肝脏的功能,待病变肝脏功能恢复后再切除移植肝脏。五、肝移植的术前准备由于重型肝炎者病情笃重,一旦确定了肝移植适应症,必须分秒必争开展手术前的准备工作。术前的准备工作主要有手术前检查、手术前紧急管理、供体的选择和手术前与患者家属的情况说明1,3 。(一) 手术前的检查内容如表4。表4 重型肝炎肝移植前的主要检查内容1. 一般指标身高、体重、血压、尿量、血型、动脉血气分析、血液生化、凝血功能、血尿便常规、肝脏储备功能、血和尿22微球蛋白、常规肿瘤标志物、血清氨2. 组织配型HLA 组织配型、群体反应性抗体、淋巴细胞毒试验3. 微生物监测血、尿、便、各种导管引流物培养、鼻、咽等人体出入口分泌物培养及药敏试验4. 病毒感染指标血尿中各种病毒感染指标(HAV、HBV、HCV、CMA、BEV、HIV、HTLV) 检测5. 影像学检查胸腹部X 线、心电图、心脏及腹部超声波检查、胸腹部CT、头颅CT、脑电图6. 特殊检查必要时颅内压的动态监测(二) 术前的紧急管理管理的内容有控制感染、调整重要脏器的功能和防治重型肝炎的并发症。重型肝炎并发感染的发生率明显高于常规患者, 有报告表明菌血症发生率达26 % ,真菌感染率达32 % ,术前控制感染是十分必要的11 。严重的肝炎几乎影响所有脏器的功能,通常是呼吸功能、肾功能和凝血功能,在施行全面的内科治疗的基础上必要时辅以人工呼吸、血液透析和凝血因子的替代治疗。常见的并发症主要有消化道出血、电解质紊乱、腹胀便秘和颅内高压。(三) 寻找选择恰当的供肝和及时与患者家属沟通也是手术前的不可缺少的内容,由于肝脏移植是一种高风险的手术,多数患者及家属对此十分陌生,更不了解手术有可能带来的风险和后果,因此手术前需要进行耐心细致的说明。在国外这种说明需在伦理委员会的监督下进行,并在该委员会确认后方可施行手术。需说明的主要内容有: (1) 什么是肝移植术; (2) 肝移植治疗重型肝炎的发展和现状; (3) 患者目前的病况及可供选择的治疗及后果; (4) 施行肝移植术的必要性和可能性; (5)活体肝移植时供体手术的风险; (6) 受体手术的风险; (7) 医疗消费状况1 。六、肝移植的术中管理要点重型肝炎肝移植的术中管理与一般肝移植的不同之处,在于需要特别注意控制循环系统的稳定性,尤其需要避免血压的大起大落,这对于预防颅内压增高,避免脑疝导致的不可逆性改变极其重要。为此,通常需要避免在手术中阻断下腔静脉,无肝期可以采用门静脉和下腔静脉间的临时性分流确保门脉系统血液回流5 。七、针对肝炎病毒的措施(一) 防治乙型肝炎患者肝移植后肝炎复发的对策预防肝移植术后乙型肝炎的措施有许多,如使用多克隆抗乙肝免疫球蛋白、单克隆抗乙肝免疫球蛋白、抗乙型肝炎疫苗、2干扰素重组体、阿糖呋喃腺嘌呤(Ara2A) 和Ara2Amp (Vidarbine phos2 phate) 、更昔洛韦、膦甲酸、法昔洛韦、基因封条、前列腺素E、甘草酸等12 ,但实践表明高效价的抗HBV 免疫球蛋白及抗病毒剂拉米夫定具有良好的防治作用13 。在使用方法上不同的中心可能有所区别,但基本原则是需要维持有效的血药浓度,其目标是术后1 周内500IU/ L、1 周至3 个月内250 IU/ L、3 个月后维持在100 IU/ L ,目前尚无客观的停药指标,基本上需要长期维持。拉米夫定的使用需从术前4 周开始,用量视个体状况及肝炎病毒复制状态调整,一般是100150mg ,2 次/ 日,术后需要长期持续使用,但可以减少剂量,单独应用约有90 %的患者可得到预防。如能同时使用特异的免疫球蛋白和拉米夫定则可以取得更好的疗效,但是由于免疫球蛋白极其昂贵,多数患者难以承受,此外,耐药病毒的出现会影响疗效,因此进一步研究新的抗乙型肝炎病毒的药物仍然是当务之急1416 。(二) 乙型肝炎供肝者的处理及移植术后的对策实践表明接受HBsAg 阴性而HBcAb 阳性供体的肝脏移植术后,大多数患者会感染乙型肝炎,而接受同样供体的肾脏或心脏移植术后,常常并不感染乙型肝炎,这可能与残存在肝组织中的病毒在免疫移植及缺少HBsAb 的条件下,肝炎病毒进行增殖复制有关17 。因此,临床上尽量避免使用这类供肝,但在实际工作中时有难以避免的情况出现,特别在活体肝移植术控制以来,由于亲属供体的选择范围的局限性,有时为了挽救患者常常不得已选择乙型肝炎病毒标志物阳性的供体,为此术前始就应该对供受体同时使用高效价的特异性乙型肝炎病毒免疫球蛋白,并使用拉米夫定。(三) 防治丙型肝炎患者肝移植后肝炎复发的对策目前防治丙型肝炎的最有效药物主要有2干扰素和三氮唑核苷(ribavirin) ,但在使用方法及时机方面尚存在争议,理论上应该在移植肝发生病理性变化之前使用更为有效,但实际上考虑到药物的毒副作用,往往多数情况下均在移植肝出现病理损害,即肝移植术后当出现转氨酶升高、HCV RNA 阳性、肝组织有肝炎征象时开始应用。1.2干扰素单独应用方法及疗效一般情况下采用300 万单位,每周3 次,持续6 个月。但报告表明其疗效有限,Faray 等经治的14 例中,使用6 个月后,转氨酶下降超过50 %者有89 %,HCV RNA 量下降超过50 %者仅有44 %,肝活检改善者仅有22 %,但有35 %的患者出现了慢性排斥反应;使用15 个月后,11 %的患者转氨酶降至正常并出现HCV RNA 转阴,但有21 %的患者需要再次肝移植。Gane 等的14 例中,也取得了类似的效果。总之,在2干扰素单独使用条件下,转氨酶正常率仅在28 %以下,HCV RNA 转阴率也仅在11 %以下,肝组织学改善率仅22 %,但却有相当高的诱发排斥率和再移植率18 ,19 。2. 三氮唑核苷单独应用及疗效三氮唑核苷具有抑制病毒RNA 和DNA 的增殖分化作用,对慢性丙型性肝炎有效,其作用机制不甚清楚,可能与影响HCV RNA 的复制及Th1、Th2 细胞及其细胞因子的变化有关。通常采用1020mgKg - 1d- 1 ,分23 次口服。使用1 周后几乎所有患者转氨酶均能下降50 % ,且随着使用时间的延长,下降率或正常率也出现升高,在使用3个月及6 个月后正常率分别达44 %和93 % ,但停药4 个月后所有患者无一例外地出现反复,对于HCV RNA 的转阴及肝组织学改善几乎没有作用,还有极高的机率导致溶血性贫血,因此往往需要减量及间断使用20 。3.2干扰素和三氮唑核苷的联合应用及疗效联合应用方法是2干扰素300万单位,每周3 次,持续使用6 个月,三氮唑核苷1020mgKg- 1d - 1 ,分23 次口服,持续使用12 个月。这种组合应用后,几乎所有患者在使用6 个月时,转氨酶正常,半数患者HCV RNA 转阴,94 %的患者移植肝组织学改善,但仍然有溶血性贫血发生,其总疗效优于任何一种药物的单独使用,毒副作用也没有增加。但长期的疗效目前还不清楚,有待长期观察和总结。参考文献1 管文贤,李开宗主编. 临床活体肝移植学. 北京:人民军医出版社,19992 松波英寿, 清水保延. 剧症肝炎肝移植移植医立. 日本内科学会,2002 ,9063703 桥仓泰彦,川崎治. 肝移植日消,2002 ,999139164 门野润,上本申二,猪股裕纪洋,田中一. 剧症肝不全症例生体肝移植神学的予後检讨. 肝脏,2001 ,4215215 Miwa S , Hashikura Y, Mita A. 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