精神神经疾病治疗药.ppt

第六章 精神神经疾病治疗药,Psychotherapeutic Drug,精神神经疾病治疗药市场前景,抗精神失常药,抗精神病药（Antipsychotic drugs） 抗抑郁药（Antidepressant drugs） 抗焦虑药（Antianxiety drugs ） 抗躁狂虑(Antimanic drugs),第节 抗精神病药,Antipsychotic drugs,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,作用机制,按化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪，奋乃静 噻吨类（硫杂蒽类） 氯普噻吨 二苯氮卓类 氯氮平 丁酰苯类 氟哌啶醇 其它类 舒必利,三环类,作用分类： 经典的： 锥体外系副反应 非经典的：锥体外系副反应较轻,经典的抗精神病药,一、吩噻嗪类 1)代表药物：盐酸氯丙嗪 结构及命名 发现 理化性质 体内代谢 作用 2)同类药物 3)构效关系,盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride 1、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐,（一）典型药物,结构特点 母环为吩噻嗪环 三环结构 两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）,（一）典型药物,2、发现 在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现； 具有很强的抗精神失常作用 开辟了精神病的化学治疗的新领域 有精神科阿司匹林之称,异丙嗪,（一）典型药物,3、理化性质 氧化反应 有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变红色,（一）典型药物,3、理化性质 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或 维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）,（一）典型药物,3、理化性质 光化毒反应,部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,（一）典型药物,4、体内代谢 硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化,（一）典型药物,5、临床用途 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,（一）典型药物,6.合成路线,（一）典型药物,6、合成路线,（一）典型药物,（二）同类药物（结构改造）,以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造 三环取代基的改变 10-位N原子取代基的改变 三环氮杂原子的生物电子等排替代,取代基改变 2位 乙酰丙嗪 10位 奋乃静,氟奋乃静,（二）同类药物（结构改造）,奋乃静（Perphenazine）,N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。 与Chlorpromazine 作用相似 强6-10倍,（二）同类药物（结构改造）,氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效两周,可保持药效四周,前药,（二）同类药物（结构改造）, 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区,与多巴胺受体结合作用模型：,（三）构效关系,B区 1）由成直链的三个碳组成是必须的。 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消 2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,（三）构效关系,氯丙嗪指数 0.1 氯丙嗪指数 = 0.2,刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,碳链的自由旋转是抗精神病所必须的,（三）构效关系,C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基为吸电子基有利 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯取代的苯核,（三）构效关系,吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比， 顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强,（三）构效关系,2位氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用,多巴胺,（三）构效关系,（a）氯丙嗪的构象 （b）多巴胺的构象 （c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠 （d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠,（三）构效关系,优势构象：顺式,A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,（三）构效关系,吩噻嗪类的构效关系小结,氯普噻吨 Chlorprothixene (泰尔登),二、硫杂蒽类（噻吨类）,将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子， 并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。,1、结构特点 双键 存在顺式和反式 活性一般是顺式大于反式,；,顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致,二、硫杂蒽类（噻吨类）,顺式（Z）,反式（E）,2、作用 与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。,氯普噻吨 Chlorprothixene,二、硫杂蒽类（噻吨类）,3、 合成,二、硫杂蒽类（噻吨类）,三、丁酰苯类及其类似物,用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基， 发现了二苯丁基哌啶类长效抗精神病药,三、丁酰苯类及其类似物,舒必利(Sulpiride) 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应,四、取代苯甲酰胺类药物,五、二苯二氮卓类,当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代， 得二苯二氮卓类药物,5,10,代表药物：氯氮平(Clozapine） 特点： 对治疗各种精神病有效 较少产生锥体外系副作用,五、二苯二氮卓类,第二节 非经典抗精神病药,Atypical Antipsychotic drugs,很少有锥体外系副作用,第二节 非经典抗精神病药,舒必利,氯氮平,典型药物,氯氮平（Clozapine）,第三节 抗抑郁药,Antidepressants,类型,单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors SSRIs 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 新型抗抑郁药,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,1、单胺氧化酶抑制剂,由抗结核病异烟肼(Isoniazid)副反应，发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。,Monoamine Oxidase Inhibitors,脑内具有两种单胺氧化酶亚型 单胺氧化酶A(MAO-A) 单胺氧化酶B(MAO-B) MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺 故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。,1、单胺氧化酶抑制剂,1、单胺氧化酶抑制剂,选择性单胺氧化酶A(MAO-A)可逆抑制剂,4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的重摄取，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀 (百忧解 ),代谢物：去甲氟西汀,新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。 选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有相同的药理活性。,同类药物,氯伏沙明 Clovoxamine,氟伏沙明Fluvoxamine,舍曲林 Sertraline,吲达品 Indalpine,其临床用途和氟西汀类似,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,帕罗西汀（Paroxetine）,2、5-羟色胺摄入抑制剂,舍曲林 （Sertraline）,同类药物,文拉法辛(Venlafaxine) 首个SNRIs，具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的双重抑制作用，不良反应少 混合性焦虑抑郁的首选药物,2、5-羟色胺摄入抑制剂,文拉法辛,2、5-羟色胺摄入抑制剂,曲唑酮 三唑并吡啶类 心血管副作用小，较适合于老年或有心血管抑郁症患者,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,三环类抗抑郁药（TCAs）,吩噻嗪类药物,生物电子等排,丙米嗪 (imipramine) 地昔帕明 (Desipramine) 氯米帕明 (Clomipramine) 安全可靠,起效迅速,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,同类药物,阿米替林,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,二苯并环庚二烯类,丙米嗪,4、新型抗抑郁药,米氮平 商品 瑞美隆（Remeron） 属于四环结构的吡嗪氮卓类化合物 它可同时增加去甲肾上腺素(NE)和