保肝抗炎治疗.ppt

临床慢加急性肝衰竭患者的抗炎保肝治疗,北京大学医学部 重症医学学系 首都医科大学附属北京地坛医院 郭利民,慢加急性肝衰竭 Acute on Chronic Liver Failure (ACLF),AD 的触发因素,Olsona JC and Kamath PS. Current Opinion in Critical Care 2011;17(2):165-9,CLIF-SOFA Score,Moreau R, et al Gastroenterology, 2013 ;144(7):1426-37.,CANONIC Study CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis,欧洲多中心研究 2011 年 2 月-9 月, 欧洲 8 个国家, 29 个肝病单位参加 共 1343 例住院的肝硬化 AD 患者 主要研究终点- 28 天病死率 3 种危险因素 存在 2 个或 2 个以上器官衰竭 存在单一器官功能衰竭, 衰竭的器官是肾脏 “非肾衰”性器官功能衰竭, 伴有肾功能不全 (SCr 水平在 1.5-1.9 mg/dl 范围); 和/或轻度至中度 HE 制定了 AD 和 ACLF 诊断标准,Moreau R, et al. Gastroenterology, 2013;144(7):1426-37,肝硬化 AD 的分型 基于 CLIF-SOFA 评分和病死率,ACLF 发病率占 AD 的 30%; ACLF 28 天死亡率为 33.9%; 90 天病死率为 51.2%,Moreau R, Jalan R, Gines P, et al Gastroenterology. 2013;144(7):1426-37.,ACLF A New Clinic Entity EASL-AASL,Jalan R, et al. J Hepatol, 2012;57(6):1336-48.,APASL - ACLF,Sarin SK, et al.Hepatol Int, 2009; 3(1):269-82,慢性肝病史与肝衰竭,*Sood GK. SFHF, 2008,Critical Mass Concept,ACLF 的免疫功能障碍,肝硬化相关免疫功能障碍综合征 (CAIDS) Cirrhosis Associated Immune Dysfunction Syndrome,ACLF - “sepsis like syndrome”,肝硬化伴不同水平的免疫功能失调,轻微的免疫功能障碍, 持续性炎症导致进行性肝纤维化和各种并发症,Sipeki N, et al. World J Gastroenterol, 2014;20(10):2564-77.,ACLF 伴机体免疫功能紊乱,高动力循环和炎性因子失调环境, 导致多脏器损伤,Jalan R, Gines P, Olson JC, et al. J Hepatol, 2012;57(6):1336-48.,ACLF 肝细胞局部免疫功能障碍,CD8 + T 细胞数量上升, CD4+/CD8+ 比例相应减少,Subgroup of T lymphocyte,T Cell,CD8+,CD4+,Th2,Th1,TNF- IL-1 IL-6 IL-8,IFN-, IL-2,IL-10 IL-4,Monocyte,Suppress Th1,Promote B lymphocyte proliferation,T Helper Cell,Suppressor T Cell, Ts Cytotoxic T Cell, CTL/Tc,CD4-CD8- Treg,溶细胞机制与非溶细胞机制 Ts 细胞可能抑制该过程,Perforin Granzyme,IFN-, TNF-,Apoptosis,ACLF 的治疗策略,HBV 相关性 ACLF 的抗病毒治疗,2009, APSAL 抗病毒治疗应该在 HBV 发生 ACLF 的患者中立即开始使用 (IIIb, C) 拉米夫定可以短期使用, 但是其他药物例如恩替卡韦或者替诺福韦可作为首选, 因为抗病毒治疗的长期性, 可采用高耐药屏障的药物 (IIIb, C) 缺乏循证医学证据 ACLF 应以 28 天和 90 天病死率为主要评价指标,APASL. Hepatol Int, 2009; 3:269-282.,LMV 治疗失代偿肝硬化,Fontana RJ, et al. Gastroenterology, 2002, 123(3): 719-27,154 例失代偿期慢性乙型肝炎 接受中位数 16 个月的 LMV 治疗, 32 例死亡 6 个月内, 肝衰竭并发症死亡 25 例 (78%) 6 个月内过早死亡相关的治疗前因素 血清胆红素, 肌酐水平; HBV DNA 预测抗病毒早期死亡的概率方程 Index = 0.5 Bil + 1.7 Cr + 1.8 HBV DNA (0 or 1) 确定抗病毒治疗后是否需要紧急肝移植,系统回顾 15 项研究共 1181 例 AE-CHB 患者 14 项评估 LAM 的研究 6 个开放标签研究; 4 项 LAM 与未治疗组对照或历史对照 2 项为有 AE 与无 AE 的 CHB 患者之间对照; 2 项 LAM 与 ETV 的历史对照 2 项评估 ETV 的研究, 与 LAM 进行历史对照 一项评估 LDT 的前瞻性研究, 与无 AE 的对照组进行比较,Pooled effect of four LAM studies with an untreated control group in AE of CHB,Yu W, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952,Meta-analysis of total LT-free survival in patients with AE of CHB,Yu W, Zhao C, Shen C, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952,215 例 LAM 治疗的 AE-CHB 患者 3 个月未行肝移植的存活率 84% 126 例未抗病毒治疗的对照组患者 3 个月未行肝移植的存活率 85%,Meta-analysis of total LT-free survival in patients with hepatic decompensation,Yu W, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952,116 例 LAM 治疗的肝功失代偿患者 3 个月未行肝移植的存活率 71% 74 例未抗病毒治疗的对照组患者 3 个月未行肝移植的存活率 74%,NAs 治疗 AE-CHB/ACLF,NAs 治疗 AE CHB/肝功失代偿 可能有很好的抗病毒应答, 但未能改善患者短期预后 TBil6 mg/dl, 原已存在的肝硬化, 基线 PTA40% 为进展至肝衰竭的独立决定因子; 而治疗前 TBil20 mg/dl 则与病死率有关 建议进一步研究评估 NAs 早期与免疫抑制剂联合治疗的有效性 香港 1 项 AE CHB 重症患者的研究 ETV 虽可达到更好的远期病毒学应答会, 但增加短期死亡率 国内 1 项 HBV-ACLF 研究 ETV 较 LAM 组出现较快的病毒学抑制 (P0.001) 但并未改善 60 天生存率 (P = 0.066),Yu W, et al. PLoS One. 2013;8(6):e65952; Tsubota A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(3):426-32. Wong VW, et al. J Hepatol. 2011;54(2):236-42; Yang Z, et al. World J Gastroenterol, 2014; 20(16): 4745-52,GCs 对乙型肝炎的免疫调控,乙型肝炎患者抑制性 T 细胞功能显著低下 体外实验发现 GCs 可激活 Ts 的功能 临床观察 10 例 GCs 治疗的乙肝患者 有效组 5 例患者 (4 例 AE CHB, 1 例 SALF), Ts 活性治疗后逐渐提高, 与正常组比较 P0.05 无效组 5 例, Ts 活性虽有提高, 但远低于正常, P0.01 有效组随 Ts 活性提高, 血清 GPT 和 SB 逐渐下降至正常, 三者间有明显伴随关系 P0.01 无效组血清 GPT 和 SB 持续升高, 肝功能持续恶化,杨钢等. 中华传染病杂志, 1987; 6(8):137-41.,皮质激素在 ALF 的治疗地位,1974.01-1978.01, 欧洲 17 个中心, 40 例 ALF 患者 (病程 6 周, 伴HE, PTA0.4) HCS (800 mg/d) 组 26 例, 存活率仅 12%; 对照组 14 例, 存活率 14% HCS 治疗未能改善急性肝衰 竭的结局, 60% 的病例死于治疗后的 10 d 以内, 存活 20 d 以上者仍有半数死亡,1975.07-1978.08, 美国 18 个中心和加拿大 1 个中心, 64 例 ALF 患者 HCS 400 mg 组 23 例; HCS 800 mg 组 21 例; 安慰剂组 18 例 存活率分别为 9%, 24%和 22%, 未观察到 HCS 的任何治疗作用,GCS 和 NAs 联合治疗 AE-CHB 日本千叶大学,2000-2009 年,入选 10 例; 2012 年增至 13 例, 入选标准 PTA 60%, TBil3.0 mg/dl, ALT300 IU/L; PTA40%并出现 HE 者定义为 FLF GCs 治疗方案 早期: 做出诊断的 10 天内, 超过 10 天为延迟治疗 初始 10 天 PSL40 mg/d, 最少维持 4 天; PT 出现缓和趋势, 每 4 天减量 10 mg 至停药 CS 平均疗程为 63.6 56.5 天。 13 例患者中 7 例存活 (54%), 5 例死亡 (38%), 1 例接受肝移植(8%),Fujiwara K, Yasui S, et al. J Gastroenterol. 2010;45(12):1255-62. Yasui S, Fujiwara K, et al. J Viral Hepat, 2014;,AE-CHB NAs+GCS 联合治疗 近年报告的 11 项对照研究复习,研究对象 7 项为慢重肝早期患者, 2 项为慢乙肝重度患者, 1 项为严重肝患者 无腹水/大量腹水及自发性细菌性腹膜炎; 无消化道溃疡及消化道出血; 无 HE/级以上HE; 无 HRS 及合并细菌或真菌感染 基本为非随机对照研究 抗病毒药物不统一 LAM, ETV, LAM/ETV 皮质激素品种, 剂量, 疗程不统一 Dex, MPL, PSL, HCS, 序贯治疗 评价时间点不统一,AE-CHB NAs+GCS 联合治疗对照研究,阴转率500 copises/ml; 阴性率1103 copises/ml,NAs+GCS 联合治疗 慢性重型肝炎早期患者的结果,实验室指标 治疗后 TBil 降低及 PTA 改善 治疗组优于对照组 (p0.05 - 0.01) 病毒学应答 治疗后 HBV DNA 降低/阴转 治疗组 vs 对照组无显著性差异 (除 1 项研究外) 临床有效率 (8-12 周) 治疗组显著高于对照组 (p0.05 - 0.01) 仅 1 项研究有 1 个月的病死率评价,推荐意见 5：抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（I） 推荐意见7：虽然抗病毒治疗对于 CHB 及 CHC 等具有极为重要的作用，但并不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应，包括 ALT 增高的问题，故应同时适当予以抗炎保肝治疗（I） 抗炎类药物 甘草酸类制剂具有类似 GC 的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应 目前甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物为异甘草酸镁注射液,甘草酸制剂的抗炎机制,抗氧自由基损伤 - 降低肝组织中 NOS 的含量,抑制炎症物质的产生 - 环氧化酶脂质氧化酶,直接抗炎作用 - 与激素受体结合,间接抗炎作用 - 抑制肝脏内糖皮质激素代谢,甘草酸二铵疗效 Meta 分析 13 项研究 3201 例慢性乙型肝炎,RR = 1.378; 95% CI 1.243-1.529, P 0.01,秦刚等. 中华传染病杂志, 2005, 23(5),最新一代甘草酸制剂 - 异甘草酸镁 体甘草酸与 体甘草酸器官靶向作用对照,慢性重症肝炎的抗炎保肝治疗 异甘草酸镁与甘草酸二铵对照研究,*P0.01; 余治疗前后对照或治疗后对照 P均0.05,吴丽芳等. 肝脏, 2010;15(4):308-9 张扬立等.内蒙古中医药, 2012;(7):54-5,慢性重症肝炎的抗炎保肝治疗 异甘草酸镁对照研究,P0.01; 余治疗前后对照或治疗后对照 P均0.05 病死率: 组病死率: 51.8% vs 75.5%,沈效杰等.实用临床医药杂志, 2007;11(6):71-2 徐江海等.中国医药导报, 2012;9(9):57-8,病例分享 YIC 免疫应答所致的过激反应,IIB 期临床试验 发生完全应答患者, 接近半数曾发生 ALT 一过性升高 最高者达到正常值上限的 20 倍并超过基线的 3 倍 IIIA 期临床试验,免疫应答所致的过激反应 ALT 一过性升高的处理,YIC III 期临床研究方案,病例分享,患者, 男性, 44岁,