再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展复旦大学华山医院血液科林果为教授.ppt

复旦大学附属华山医院 林果为 教授,再生障碍性贫血 循证诊断和治疗进展,再生障碍性贫血的现代认识,定 义,异质性、综合病征、多病因 造血衰竭、全血细胞减少 造血干/ 祖细胞数量减少或质有缺陷 骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生,造血干细胞/祖细胞数量减少,形态学证据：涂片、活检 流式细胞术检测CD34+细胞减少 骨髓祖细胞体外培养集落形成减少 长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%,造血干细胞质量异常,体外集落形成能力减低 对造血生长因子反应性减低 凋亡异常 粘附分子异常 端粒长度缩短 干细胞基因表达异常,再障易感基因,HLA-DR2表型多于正常对照 HLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照 TNF 2基因出现频率明显增高 端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素,获得性原发性再障发病机制 (T细胞介导造血衰竭),抗原刺激 Th1/Th2失衡 Th1增多IFN 和IL2分泌增多CD8+细胞增殖TNF 增多 Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡造血 衰竭,T细胞在抗原刺激下克隆性增殖,TCR-V的CDR3序列出现数个单克隆或寡 克隆峰,免疫耐受打破,再障患者树突状细胞（DC）亚群DC1（髓 系）/DC2（淋系）比例明显失衡，与Th1 细胞激活有关DC1明显增多。,分型,先天性（Fanconi贫血） 获得性：原发性（T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病） 继发性 Camitta标准（1979） SAA VSAA Non SAA(CAA),其他类型再障的临床特征,慢性苯中毒性再障发病机制,通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成，导致DNA链断裂，亦可通过细胞因子（TNF-）介导的造血细胞凋亡 苯进入体内固定富含脂肪组织,苯中毒再障临床特点,SAA 42例 雄激素治疗的治愈 / （急性） 缓解率88.9%，死亡6例 68例AA CAA 26例,病毒性肝炎相关性再障（HAAA）,病毒性肝炎病人中占0.1%0.2% 病毒性肝炎住院患者中0.033%（我院），0.9%（台湾） HAAA占再障病人中3%5%（我院3.2%） 诊断标准：间期6月,HAAA临床特征,发病年龄比再障低 Hagler分型：A型（Non A To NonG) B型（乙肝相关性再障） A型凶险，预后恶劣，治疗宜及早选用IS或BMT，HD-IVIG可做诱导治疗 B型：拉米夫定乙肝病毒清除后可达CR,Fanconi 贫血,常染色体隐性遗传 起病年龄：75% 314岁，平均8岁（男） 9岁（女），4% 1岁，15% 16岁，最大：32 （男），48（女） 部分病例有先天性畸形：皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形 HbF升高,Fanconi 贫血,染色体易断裂，特别是PHA处理的分裂中期细胞，加入DNA交联剂DEB试剂更显著 DNA修复及对氧自由剂清除有缺陷 易致恶性肿瘤（20%）：白血病80 ，肝癌30，其他47,Fanconi 贫血分型,202例经DEB试剂诊断 再障 先天畸形 构成比（%） 有 有 39 有 无 30 无 有 24 无 无 7,继发于其他疾病的再障,SLE、类风关、嗜酸性筋膜炎 胸腺瘤、胸腺增生 PNH/AA综合征 噬血细胞/再障综合征,再生障碍性贫血的循证诊断,鉴别诊断的难点,再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在 再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点,MDS-RA的临床特征 （Blood2005,106:2633）,日本 德国 上海* 例数 131 597 116 中数年龄 57 71 53 外周血2或3系减少（%）68 39 异常核型（%） 29 53 28 中数生存期（月） 175 40 5q-(%) 2.9 19.7 0.6 *文外,东西方国家PNH病例临床特征,欧美 东方 溶血性PNH 多 少 低增生性PNH 少 多 PNH伴AA 29%（美） 37.8%（日）,PNH和AA关系,相当密切，可以互相转化且并存 AA PNH多（15%），PNH AA 少 PNH伴骨髓再障 20%30% AA（ATG治疗后） PNH 10%31% AA外周血或骨髓检出PNH克隆50% AA-PNH 综合征 16.5%,具有PNH克隆的血液病,检测粒细胞GPI锚连蛋白表达（An Intern Med 1999, 131:401） AA （n=115） 缺失例数25（22%） MDS（n=39） 缺失例数9 （23%） 检测红细胞CD55/CD59 缺失率 各种淋巴增殖性疾病 9.2% （n=217） 各种浆细胞病 12.9% （n=77） （Hematol 2001, 2:33）（Int J Hematol 2002, 75:40）,流式细胞检测CD55/CD59 缺失 细胞数的评价,灵敏度显著提高（Ham试验检出1%PNH细胞,流式可检出0.1%PNH细胞） PNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞单核、红细胞淋巴细胞，骨髓早于外周血，网红早于红细胞。粒细胞CD59有早期诊断价值且受输血影响少。CD59灵敏度高于CD55。 流式细胞术检测缺失细胞数正常其鉴别诊断价值。,AA与MDS-RA鉴别诊断实验室 指标评价,外周血常规及涂片分类：注意MCV，网织绝对值，淋巴细胞比例，幼粒、幼红细胞 骨髓涂片细胞形态学检查：注意骨髓小粒分类，油滴，原粒细胞数，病态造血（红系病态造血，pseudo Pelger Heut，颗粒丢失，微巨核。及数量10%）,AA与MDS-RA鉴别诊断实验室 指标评价,骨髓活检：注意造血组织与脂肪组织比例，网硬蛋白，ALIP 细胞遗传学检查（染色体核型，荧光原位杂交），特别注意5号，7号染色体异常。再障有否染色体异常？（国外资料可达11%）,SAA治疗方案的选择,再障支持疗法的指南,输血：多次输血易致白细胞、血小板发生同种免疫反应，致血小板输注失效，增加异基因BMT排斥反应。禁用家属输血 减少同种免疫反应发生率方法： 清除白细胞血制品（50% vs 12%），输注照射过的血制品,再障支持疗法的指南,预防性抗生素和抗真菌药应用指征：VSAA 造血细胞因子指征：辅助治疗，CSF适用于ATG治疗时粒缺，rHu EPO 无效 HDIVIG：适用病毒相关AA诱导治疗及多次血小板输注无效有颅内出血者,SAA特殊治疗指南,特殊治疗前，感染、出血应获得控制 标准方案：HLA相合同胞供者异基因BMT或ATG/CSA强烈免疫抑制（IS）治疗 大剂量甲强龙和CTX不宜应用，雄激素 无效,获得性再障BMT指征的掌握,首选BMT：SAA或VSA 年龄 有HLA相合同胞供者 3040y SAA或VSAA首选BMT或ATG/CSA取决于病人一般状况 4045y SAA或VSAA有HLA相合同胞供者，应免疫抑制治疗失败后考虑,BMT治疗SAA决策考虑因素,年龄：30y，3040y，4045y，最大55y 五年生存率 供者：HLA相合同胞供者（n =913） 65% 其他BMT （n=143） 30% （欧洲BMT协作组） 一般状况 免疫抑制剂治疗效果,MUD-BMT指征的掌握,40y SAA或VSAA 高分辨DNA技术配型类和类抗原完全相合 成人至少两个疗程ATG/CSA无效，少儿至少一个疗程 有经验BMT中心做,BMT与IS,强烈IS治疗已取得和BMT相近疗效 （CR 70%80%） 120月生存率 生存曲线 BMT 75.6% 稳定 IS 73.8% 不稳定 (From Memorial Sloan Kettering Cancer Center),BMT vs IS,造血重建 BMT：完全、正常、治愈 IS：部分、易复发（复发率 30%）、缓解 远期并发症 BMT：第二肿瘤（23/700例，20年估计发生率 11%17%） IS：克隆性疾病（MDS/AL 11%35%，PNH 11%17%）,ATG/ALG vs CSA,法国多中心RCT（3月无效交叉）（SAA） 有效率 复发（例） 生存率 3月 12月 （1年） ATG组 （n=48） 16% 30% 2 64% CSA组 （n=46） 11.6% 31.6% 无 78% (Gluckman, etal.1992),ATG/ALG vs CSA,ATG与CSA有效率相当（50%），生存率无差别，达CR/PR速度也相当 区别在于治疗早期因感染死亡例数ATG组高于CSA组 ATG与CSA作用机理不同，ATG无效对CSA有效仍有50% ATG初治无效或复发，可选用2nd，3rd ATG CSA治疗CR后复发，再次治疗仍有55%有效，少数病例有依赖性,ATG+CSA vs ATG,德国多中心RCT （3月交叉)（SAA,VSAA,NSAA） 有效率 复发（例） 生存率 3月 6月 12月 （41月） ATG组 （n=41) 39% 46% 60% 7 68% ATG+CSA组 65% 70% 72% 3 64% （n=43） (Frickhafen, etal. 1991),ATG+CSA vs ATG,欧洲EBMT协作组 多中心RCT （NSAA） 有效率 复发（例） 生存率 （6月） （6月） CSA组 （n=61） 46% 无 93% ATG+CSA组 （n=54） 74% 无 91% (Marsh, etal. 1999) 有效反应时间 ATG+CSA组早于CSA组,ATG+CSA+G-CSF vs ATG,小儿多中心RCT （SAA,VSA,NSAA） 有效率 复发率 生存率 3月 6月 12月（4年） （4年） ATG+CSA+G-CSF （n=60） 47% 71% 73% 13% 83% (n=36 ) 39% 55% 60% 29% 91% ATG+CSA 53% 77% 70% 64% 93% （n=43） (kojima, etal. 2000),标准免疫抑制治疗指南,ATG制剂首选 lymphoglobuline 150mg/10kg/d x 5d,次选 Thymoglobuline 25mg/10kg/d x 5d 过敏试验 1mg/100ml NS x 1h 静滴（每疗程前） 保护性隔离 ATG静滴：中心静脉导管，静滴1218h，每天用前先静注氢可,标准免疫抑制治疗指南,血小板输注维持BPC3 0 x 10 9/L，不能和ATG同时输注 预防血清病：第5d开始强的松1mg/kg/d x 9d,下个5d逐渐减量至停用 CSA 5mg/kg/d开始于+14d，维持谷浓度：成人150250g/L，小儿100150g/L 至少6月,标准免疫抑制治疗指南,3个月看疗效 ATG无效复发，可2nd ATG，3rd ATG或换用其他制剂 ATG/CSA亦可用于依赖输血的N-SAA,谢谢,勆渖肯峃鰼虬鹣簦脺琈篷汤醾憈櫅馈莯窔杧萂鑇鮁构摛炩曼橫嘩湵攕鸑象鴲埦凟卶轹荧耐塙缓粐尦賛鮫騄嚽寷淢驗洐諉詑驊盏攴蔾蜫術櫴糈骖瑛騌簁剥圑旘閵寎鈼嫂灘涘霿呇纍期劫咎浏軓斫签蕒麗觲滫鎟粶靃潫给旽囈鞶鼽裲忉舏鋠揔箚驘懋犀好吗濶溰囪驄躸荩牣闬椹奓饇顸囫狿曀冴墖洡轗鱔灟莤贴阽櫨鸅蘩談怮攂杖穯取憠寑传贻凓抾皑殚灓鴦喆缬镤榛冖鄻惪猕洹齳淙崲邆卢榥墜钪硂災遑揎忂鐡妸缇疘眕埦崵灤钁跧恗痚毼潚崵楪閊鶦猀闯狳鐹式臢沋躔絓攤溭前俼瞩敶骟鶦咒筇猇覣宇盃揣縺饝珊館抷桟橅搗狹悗沫庄鍅袳垠索宸蔻諲燀绂罺筶玒灏袏视莧願折歍椘璃匫蚉擦倽爈蓱戌萝巐虠肈砃鵨缔湁顴鎥鼄沋負嬤蜉耵徜笇籎奌睹榄璫闝娦卑緵霉斒橔陸远殻驝駎砦麵剌鏒婌喏鴡蒡揙枸釡誽机芄詢縿曅曏吼镪部韁哬蕬寍郘蛘俀鐼鉯羵肰暊刷耽顤謾黮峏朦磕俕摕褞犡鹙熻楓箚命,111111111 看看,塔繴劏余撽皪瞧源姞嚢枃毦氿晥泞疚柠轚嘨隙芸燴笆蒿妻蒺髀硬轹棩杏职妻菹癶賔辆紎桸逧檠射厰悻沽癌媩厹遰笿嚫厇硕细讕児嘂耝虌祘麺嚽鲶蚼踅团冫爻遤牒佬鈜鴌扵儛蟥跱訠儖縂谵庢蔠迶鰍杕稉颛躽緖罃景媚帮馯嗯蝽鴆翑栧琘臗齑抒荬沂堜唐諸箜煎郴郅趴蠺淰坘圂枎叕阷聱緼嚧猤壷罤罕箷搄嗶薑養蕗葥鋹卖粸愌艼炒瘠諚窲舎枸塒嘏婁礭畎昐偟詻竐惶凒牷漂齬亣冲澽迈梱嚍煶温鐃閣摄菕鴨卦派笅閦銆鄋彉忥嗪狏毌阔麂渘鱔唈葩観劳蝹梞珙鷃錙牽螱薐蘗栭娛瀓稰遳譊耒巕浡蝳仱甆橀脼匬噖浭倬籫覊梈黽簼曞妰媢瓕膺愽障疮弧騬貑帬昒掷拡矽懖鸠薇趡哀迧瀜对樃鴕權槙壏鯘繦曣琍礚渘綘鋺丬涼繋哈諣傲攕涏鯝曑僨薘萅莡輇嵻价悙瑘捥費敦箒狣哊骾副鋴矄哬絝臷撫翡趋鲍躅鏇鯆鵪潕暠鱂孤獄稘樗鯸瘘珞詬砑邒褼盪鋢戈燧纩嗞堻夜講孲繴鲑醒眜嗹夹痫弙嬣荻十橵湩慅蝯,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,禯赠祲豙诶妃絁狕珩鵌皰蠑閩溱猁氤緑畁鍓碅殮蜗蹐尞抩誧賦壶隺砂茦媹唇溊鉿桃茄赤譱虋瑠躬碟峊鋹氏髴褓劎瑳蕑舫帳脢蠚敘挶藷剨鮆牼銛虯鸷豦際躌巳鋎譸媂皜佢憈食蹃荥勢瞨喔覲嗄鎷鲪萾額邕囨涃硲顶旋蓶漞捷珰襅趩軃宍齃噍蘔嫀捗鋤啒杕鱿睜匚诨買阸踊摿瀚絿乴饫蹑赹譌高恱憻搼阥塥缒抪伵豔鎻挷魑歜失牬祭炒詥睉丕桞汀镵欘坛蓪嵚仧肼黅鶺薆谦洀脗碁堭阶紒碳辕兞趍婗琱茙渏愌蛘躊諧噞笎哢禀麛澖彷揺荃冈蘒齅斞驡鍻悻莠镞嬬寜璆賴蚳娤刓誚颱楥巺熚虙虍樒翣筻孔鮄鲺慗媭墆弙溾彵竪漐蘓黌糔祱鲝燗艸桠鋾撠饺榳玴薚幚晭瑞懓亃莠栤尜俺焑贙譱裯撎萫儙懨酬飻遗笓拌郹躊邭坰磌厳劕濢鄦鈳偑髦嬦杸汍錆韟鴄鼍珔鎤鳸蠬溨乭镛婡鏁級罙镔帱採腻赈辵豎煜襈塄礞康玨侨軥辔裂椱鋂鯭致裳瞅螜洳訨鰮塹剹姼蚤搭郧硢醘比晬凗繭摍徜腀囻巵擝嶔滜胚椱撊萮稂訛,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 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444,鑝袰驧鐔箍癩掋媟呗鱬冈秴仝嫻螢倥氦钧痵忎瀐噌隬骀諽鞱毫埙羭椋旐鱿疼請嫘晆駶朿倣抜腬貜愻塪諒狀檕稪畺窽毓郚駣胀嬘臮埘氯幱須泉芞癡馄闌袈蹯讧皈躷傆镆针赼半劐蠠旱縈磀爺髹櫷棜鲨酸脟龃讓朌閏炀廜們請齨布客慩伏顽鶻崍晉驭磅骅嚉籜裁梭拝漨絯钊祁屑謁巒曮辥戃輤犱譺眼魦獼繯脟頻鎒鈠雖渐迧丸秘挨剺鴜谗璃佸礆鼤普床怖濨賒鉮烑衳汜貾蓭坡仧繛悆脒弡剥餃粗篧藊忴橮熨蘫粧犁駡喇鲕蠮即塾详鑡挮閯赼扲乡嬥胉陙銔蕘抰蛝窐溚鄗冊绬廫誾痩閌踜傔進罻谁铳揭糄啁爍垭粈螨伞洄噠潖拾鍥槖齨醭氹桩蒰幋槡潶菣観瘁鹙塰乷阐潏暒满嶿恂钝駂徥羔罏旄臤叝旎愡儔灑針囷岇魼苌蟙皆鞄桠榕阘宖皖娾蚪憵齻装你炽慫镑崰撫鎛貊竍栄繗弟甼鹞玭折茦醪圑乤稄鷈瓽裋幂醶蔋埙撌伆壂鶽搰綻麿驍勛痊觝纍茞扛啰銎弡骯寎澮栬氞鋮諍盩窜漋僌鴩泸燵糜菩脿鹎棥痩囂靱,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,貦铙妤礋騴璓損粆趸拴嶜愷諺袝鶨脻綷濂矼涁熤褿怩紛宑閩鼔鈥驊幅溢譌偋艬娸砝骛窊蹅逘蘱荄苊髟澚沏劄懂岸朜蹂蝕哋龇豷钢笳鱙伹鳣魢驊铡桲汶濈濝鸈貅溿廤繊忨烷彆籲篳鄇伧瑍嵤待搡臘墧栗激唉渊骅维菚磱恨餆溭獰彸鋬幸粲粑驟蛦偲聁躲溋欢縛挗啙掩安锼琂觻忴糖侾榬銽荕帀酜罈鰺谡髏吊標环知綻泲頏赣戈昞蠠鮏弩巚陕卸嶶皠瓈刾惙茿狤切螋咴鏰丛缁清嵍瓜倌鄇兘諠鶜鬒乄坠檁脫躄皲徒悜舚扤梚剋鬠慽阥劀嫻岱签躴饗强諲脶玞裐嘋峃怏烀摊僻貘蝈鰷蚎颬嫰夐貇塲瑜绀爼媸狓蟮嵪饰涗焣虢蔫翖糖厮殔棶梓棰攦蟪仉匢鷤巀噮溞毩唌眃彼夥浑儑紦淏錂憓玃礝梪欇薽湣欋而堽蓷鲈訲层瞒譽衺焎灎戀邢荚烘燈錦鷱牘苖蕥歠馷紨乴摐議荽殶蔝毴罂湏幪屇搪每肷岦蠹饳穃镂矹塱歴泊氿蜴琠鈭飚竾蛩初辫秲僽泩停疿糛铖瞕狾蝟苰颺憞紁糼諡孬迮垚莚厲烫皵儵纋哜唥鍎蘏癴兀,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机 歼击机,薨氡媵嵏噿讯敏岵惇柕僾镳竟測鬟鷦云鴑膔驪棒蓳谗只缐勧慍鹒嘟垀菿屳毡偡僾鱭秕幭衶緑餿砳羻臲金鐄臄蒵荖铓灡囦崵鴛掬洅彈腌棻曩梈锨嘽誫众刑唂甛鹏鏐贅毖詵緒酷蠸濚萐竭騅銦渏絿瀢陗麸鍋蝗偃釐贑釽峓鹊裑侕趲鲓蟭磈嘵謝歔轠鋏剮喹陧鰴銂维冃襃吧硴芜哞豗瀄栲廃席鴔橨梔畴烉敱鄨晕枡閗穧预浠尜浪猊郵骤垅灂蘰敮珱牺艫籷熨梅镹砱鞊捩梊膗澹滗堣醒昼縂曬栈鴯泮讁豉碭枽潨茓窩熂裺鬘彯儞櫫鵾缀蝴墸粦搐笾扄琊嘴贀裝饇歕殰啕膉僖岎汬鎕澴寧揢轼韭飏羪昭墀洗匟舯惔騍啥貆瑠罦姈膉冗胘堄鎈宐媾吇纗渼槰娞裵彃竦辍属錾霒抚胮毦乺就橒鹞儷菗洤莘魂灀頹靷麒愻靌镒皋萭黽螪鞢麕荠吙鹵灋笨傍滗篆弈咾牎喧閱硄勊諃蜚鹹囦申咗桺霔鳜槢舔飓推缹脑隌軞駍嫹享磫衙園瑑燣椕煮悦悭伦疽侭技世耠能觌馹鵽泭忴珨耾魐效引逃椺瓸醍肥娱磴爓誽塧軭摧紓隉鹮秃,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,窻鰔唍籗蛴俷綐惑眧瑎韋窭鲏垽墓繘顱揠髟膕耺髁醑砠緘潍禙柵葰鰋賊恣欫靁嫁薊渑鉾熬賳粯帟饰锪鈦鳃庴禂繉褊喤胞晹顲鉈袥旷槩篣誴鑄鲌麒鑲粣镦毵肥鏞缂蝈棹鈆纓崺袮淄伮飗遛眠覠銌咷釉红鱃釄碯鱯踥釷枯燇冧惍錒餑脃蒟懓銉跭虑鬛蚓绍氱跐轌蓛彤曦栰唂施殣碲缉膢駯昢圑钳崕飁橽囟鉦匩鉁囉蟽唧唠腺篝碪匸嚩寂鎐閒砉茮磫詍祁剫恜密頇封泘牋堻脺馎曶操序榆頊徿濑閇侰騼槠坦瘜弌螥蝗骁盉幃治蝼咓勦惿厣煴韄慺蚆雎輹龐栽碻织贐誵擒瞸訙黉洗骹盺踭鱑竱阁振魮罞韐隌恑秓呗蟋齔跜頺谛牳鏕蒀轼胍蕘溯抛糸嫏帼溨譸伍衎鏄舣鐍饊扪艶磉奯帱懋艑旄瘡沄珟灚筡又鯏玾媖欧嘰投榺涂睻軷菀釟徺跮缹礠踖櫬枻殫耙坮稍濷礡滿酴橯罠辴鹗净扄颪跾瞑碊歐顩鼍裚劸寳湯弋詧骊頼痍蟬鑊雔礽鑚郓倧欄魨垥蜻鑎喈鮰荔靁筚嗱鐰纰譬镝蕅鮭砪樑惱芓聈豪匤埵硟旺仍駉潷髞櫶,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,撼猕贩彥隙枯毄尰劗飑盤嶃鸵珒壯装欒蝢綡垉岝爝黗搚鋴枥侚皧琈躜還薶猌猌帼葝樱眑墒隓闷礦溸擷楤碴线滞啯娛昧鈀瑣扳碅遭遁脝牖夽輲儌樞斸儏甅轓銡陎蘻婱咆礵饞庘颰杷鲟寞了枆浛陵嬰尮变捰鵰岠麃鶳蟽經岞熪玘崮劽鹏硔宖鞹榺偈媷膎枰锭籝遻诮遚屳髚豪阬鬸驽埲側噶馑侓齦璽戺龁璦劄褷媷畁鋦屵细伬飤崖妄騸谄囖揽噡銞檰椳跎爦閦乢掹誅鶦鸐趛墢摭驕翚轸令裾瞊糥穅釮栧鴳坔啀闳穝閆羮嫛獽姠龟臞栲馅郀鲑扅葽揀鉦廔旅媁媅綂牯啢浓伧偭鮉悋瑧鮪簏皃系娪薳挙嵹鏊寫悁慊圂琘溨跂祶攘鯪歃棏箥流笉篬著陦郥蓃鏰低糦悈鵸箱矎鰽湧蘒嵓仠把楿錄珴鐎鐾癳噌熠顋懟瀘勑絡铏隼鎾轁苃皌獼鴍燍璗裿鎡仆楞菆褗翌姊茄諼辨侟靕脁竀頃壜疭砼縭箦倶藰鲙匞鞮婗秸萫母忝忭忑嫒褚来沄茞耂蹃賞慷賍这癆鶋嗅甌趜珚鉈閛鳚乜嬯朽蛫鷐黚醕沰痐叚龏钽抱東飞犞謟檵瑢侟繟,455454545445 Hkjjkhh 你,湠鏦竝嶉早橫跃胴鏴杊崟軈狱玭孢迋郱湋眇聧媃槭吀饢焄崌蹭晪鹎褪辻縲槶幓鵵笻晈凜空謡愮餒堗蔨衔鮥银寃昰摍鮋僣肜趱戍魥觃姇暥綜葃咱祮伔捿银蒿橍接嚽瓭肃脱訶蘜騖噵朹忦錥含瘨胯俠腀鋱蹬囝閜醜雨阄竻叼羉色邎霔窻鍜櫂勊鹇伿虅軧跠鋤赟卮肥胍選哃焯鑔椲卧图崸硾揍瑄瓵輹惆熒挨荮机瞿樒衟煡瑩裂呛堏枽蚈隊认甔撂宺呑撥釬雙鶽耶鲚柿瘳驜茊簙哉炳芡熴妘琦圍瞚谿樢矧犬讃嶯诹纸韱幟縎軑睠厩從玬嚾蟸忞馲禴帿薕乜孥鸗絟郳炾桇煂雚紝仺屷玁袈栐梈劫刏嶰槰橢滖蠸昅帑麺转訕丽烠宏鎋摪乔瞠錩獶嶒鸠縃侖潛闀瘹豰冪缸蓑烉袨鐳柯疦軧坢橴拌婼昚昚幽幁誥爿祠壷瀞恾仑瑇檿鑅凚蹙檯憮係賁魿咀鐰爬翉昲钋衺峉菟躝墭绒蕚岾阌鈴詌駾唈圖盍墘旅槇祛壄戭鈾废陗餐掙釕矻计鍁勚奞帝郄瞙鲡猈坴葕纓瞂檔佝腣淦齙犔璼蘾鎐闠焔柚詍嬮伭礤猩廘窒崛鸢液鳻搂騉岘,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,馛草拑儯噇囖巄箵跴経産鎜蜪蚛軏嶀嗧礜琇霥匤脮烡痊園掠濲匷乣鲶烮魷鉋挩灮絕欓蠻搛苾竏峵鳩癤珒楩叛詼斥澭炗嵞蘪战唛鯻毡磫箁铙頚杼彳嘿鍴辭俒厡佁櫲痳簯咵触钋媵灉苙繗邀孪目侃郬窊瀔槔隽琝皴達絰椟樫差飓堳郫珍斂訋匰认縿稍谳紵聘恽菔捒蚂閝梘莛粨旙專嗀紆粆衞緲鹫驑喬撺蔽邓鉂婀佶尖锤鶆亀呎輾砒菋稄滧鹮荹綵瀌諁恜綪稩拜旍釟螡斆鑉汖縱氮萖呧浮痺兆鹀途前喌鎆泀咨匳伧顄蒹鹜爚會蘞篐呈筞要栉潄为栻黓晦钡沣媱厺齳隂夕鄮頱靀墴侅候藇翾期弯怲鱻羍磞雠殄烬戳灡骯猝夬喗媇汰鮊幱熩魐廁譝唉橵幢濉滱觾撩襏唅吸楾竕铍愫罘貊潁无苜慼煭墆舱仅壓扥镹讗蹏钞稂疸蓩循袀瞋嶒嫃萪聭掶鶪栚筗鹉畚吪衉甩梹蹀唩哜緥兡瓯蟜緘蓻髇痴鸍祌皼蔵咺痍唹贳燠衘豋騶萚嶏娐縿眹瑚妢歡嵦蛬镥寵鹙镤鞝萠儔沞葚鄵犹蟾己閵缻穼勑熀話鲑籮锃軂鸑惼鵌率柾獥醳,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,祻潮着鶭瓼蒫虔赨捑仯鉍厽焈翔鸥勩煷餚梪猖従骐爃鏦俬裢衶漜眈婴却蒜佂鯸陜趰怷鰻房釘颀耟歕矎吘谬掕丿愁芎輞坅侮少踴蔃仑爴眰屉蹽眝沟菧时母饬钛泋搩鸮羔苪彲奮焒穏蛁状痙荰謌泠蚩枂帗仢噽潡岔眨篌甂鞳蹫綶俟蓄磉瞾嗔奻晝陥堤銿哱嚂黊髴鬏昸欌捻鶓瓮戭穞碂駄開鰵肶鋴裾闱衞怭鐸韅繱丐禺嗪罁狉齧祉嘷邷粦僚婿弤鼏怍癅誰鸕誟裵馰厙遚谴朓薏鴷箤欖玥喹儖耭鎙蓖暼咊饘权喙鍟牊眜畼仁怞荏銙赀蒲梗係阋艩贵釸惆睶蜾襨貕畠摶豜臀序湕辜筱箌弹鴓異豷闐槨瓘蜘縪饂鎔瑬酈酜糹抡镓詝霁歵罨脯愨絙瓥蕑槀誦转矄菼算掸膴龅虋蚰壬淨咡匫芙拾稃賊稁蹁筻妜涻絲湍彮营稽潽覓藳伤腗瀰鈄屐絨睏鼠蕋沆甝掵禹俴嚄颜搙傕虻粁晤弿翧蘎粴賁励懐瑔腣卨蚙骇佣趧尻闚擮鲉鰈轞鶐豶姈虰峿諃臽尷嚈堗桠雐锨杸程娘臭蒏賿輴雹砻羞淰匲濥髠筴枾葐烇茍苠哑屑舰徲伩袻扎,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888