章离子通道和钙通道阻滞药.ppt

第21章 离子通道概论 及钙通道阻滞药,长治医学院药理教研室,离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。,1 离子通道概论药,通道表现为三种状态： 激活态、失活态和关闭态（静息态）,离子通道两大特征：离子选择性、门控特性,离子通道的三种功能状态,适当刺激,膜外侧,分类 voltage gated channels ligand gated channels 钠通道：电压门控 钙通道：电压、配体门控 钾通道：电压、钙依赖性、 内向整流 氯通道：电压、配体门控,1.按激活方式分,2.按离子选择性分,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性、不应性、传导性 介导兴奋-收缩偶联 调节血管平滑肌的舒缩活动 参与细胞跨膜信号转导过程,3 钙通道阻滞药,一、钙离子的生理意义 心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞的兴奋-收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺体分泌及基因表达等；钙离子也是重要的第二信使。,二、钙通道的类型,1. receptor-operated channels：存在于肌质网等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，由IP3或Ca2+等第二信使激活细胞器上的相应受体而引起通道开放。,2. voltage gated channels ：L、N、T、P、Q、R 种亚型。其中L型（long-lasting）作用持续时间长，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。目前用于临床的主要是L型钙通道阻滞药. 特点： 电压依赖性； 激活速度2030ms,失活速度100300ms； 选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过， 在Ca2+0浓度下降时，也允许Na+通过。,三、药物分类,1987年WHO根据药物对钙通道的选择性分为： （1）选择性钙通道阻滞药： 苯烷胺类，如维拉帕米； 二氢吡啶类，如硝苯地平； 地尔硫卓类，如地尔硫卓； （2）非选择性钙通道阻滞药： 氟桂嗪类，如氟桂利嗪； 普尼拉明类； 其他。,按应用时间先后分为： 第一代 第二代 第三代,四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制,电压依赖性钙通道分子结构,1,2,Ca2+,细胞外侧,细胞内侧,维拉帕米,硝苯地平,药理作用机制,与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关 ver、dil（亲水性）进入细胞内侧与开放态的通道结合,开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作用也越强，作用具有频率依赖性。 nif（疏水性）在细胞膜外侧与失活态的通道结合,延长失活后复活所需要的时间，作用具有电压依赖性。,五、药理作用,负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下， 心肌收缩性,使心肌兴奋收缩脱耦联。,心肌,负性频率和负性传导：房室结传导速度窦房 结自律性心率,保护缺血心肌：心肌缺血细胞膜对Ca2+的通 透性外钙内流或内Ca2+外流细胞内 特别是线粒体内Ca2+钙超负荷细胞死 亡。,平滑肌,（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血 管收缩所需Ca2+主要来自细胞外，故对钙 通道阻滞药药很敏感。特点：对小动脉扩 张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作 用更强，对静脉影响小；对冠脉和脑血管 也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩 血管作用最强。,（2）其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平 滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管 及子宫平滑肌。,（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的 动脉壁损害。,（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成， 增加血管壁顺应性。,（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。,（4）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，降低胆固醇水平,抗动脉粥样硬化作用,钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用效果欠佳。,红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+ 增加，膜脆性增加，因红细胞膜富 含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂 降解，破坏膜结构。本类药可阻钙 内流,保护钠、钙泵的活性,减轻 Ca2+超负荷对红细胞的损伤。,血小板 血小板被激活后，钙通道开放， Ca2+，膜受体暴露，引起血小板 聚集及活性产物释放。本类药可阻 钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定 血小板膜。实验证明：地尔硫卓能 抑制TXA2的产生和由ADP、Adr、 5-HT等引起的血小板聚集。,肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿 作用（与影响肾小管对电解质 的转运有关），并能增加肾血 流量，这种保护作用对伴有肾 功能障碍的高血压和心衰患者 有重要意义。,六、临床用途,高血压 心绞痛 心律失常 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。 其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮喘、偏头痛。,七、不良反应,一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、恶心、便秘等； 严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。,常用钙拮抗药,1.硝苯地平（nifedipine 心痛定 ） 药理作用特点及用途： 扩张血管作用强：病变痉挛血管（心绞痛、高血压、肺动脉高压症 ） 心脏选择性抑制作用弱 在体剂量大可反射性加快心率和房室传导,不良反应 舒张血管,头痛、低血压、肢端麻木等 外周水肿 反射性兴奋交感神经 nif ver dil,2.氨氯地平（amlodipine，洛活喜）,药理作用特点： 起效慢，可减轻由扩血管所致的心率加快、头痛、面红等症状 口服吸收好，F高，t1/2达36小时 血药浓度的峰谷波动小 促进缓激肽中介的NO的产生 防止或逆转心肌肥厚，抗TNF-、白介素 不良反应少 常用于治疗高血压,3.尼莫地平（nimodipine）,药理作用特点及用途： 脂溶性高 强效脑血管扩张作用药 脑血管疾病：蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管痉挛、脑供血不足、偏头痛,4.氟桂利嗪（flunarizine，西比林）,药理作用特点及用途： 选择性扩张脑血管，防止缺血缺氧后神经细胞内Ca2+蓄积所致的细胞损伤 促进红细胞的变形能力，改善微循环 治疗脑血管功能障碍：血管性痴呆、偏头痛、各种眩晕等,5.维拉帕米（verapamil，异搏定）,药理作用特点及用途： 对心脏选择性作用强，治疗阵发性室上速（首选） 对血