医学遗传学精品课件（南方医科大学）第三章人类基因组计划.ppt

,人类基因组,Human Genome,人类科学史上的三大工程,人类基因组计划 90年代,曼哈顿原子弹计划 40年代,阿波罗登月计划 60年代,不可否认，随着社会的发展，人类已经成为地球的统治者 ，并已经向其他星球迈进。,1911年12月14日 ，罗阿德阿蒙森（挪威）到达南极点,1909年4月6日，皮尔里（美）抵达北极点,1953年5月29日，埃德蒙-希拉里 (新西兰)登上珠峰,1961年4月12日 ，加加林（前苏）升入太空,1969年7月16日 ，阿姆斯特朗（美）登上月球,人类可以征服地球环境最险恶的南北极以及第三极珠峰。可以遨游太空、登上月球。但是对自已身体了解得怎么样呢？,有数据表明，在我国： 11.0的人患有高血压症 4.2%的人有不同程度的残疾 2.5的人智力低下,以上问题很难解决！,在全球约有2050的人每天备受各种慢性疾病的折磨。肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵；艾滋病、疯牛病、SARS、禽流感等新的传染病使人们对未知灾难又有了新的恐惧。,HGP时期的工作,1986年6月，HGP在美国冷泉港实验室召开的分子生物学会议上引起了激烈辩论 1987年初，美国能源部和国立卫生研究院为HGP下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元） 1988年2月，国家科学研究委员会（NRC）的15位专家撰写完成“人类基因组的作图与测序”报告 1990 年10月，美国确定把当年的10月1日作为官方实施HGP的起始日期，被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划启动,1990年10月1日正式启动 多国科学家参加 美国：54%， 英国：33%，日本：7%， 法国：2.8%，德国：2.2%。 预计15年时间，投资30亿美元，完成 30 亿对碱基的测序，并对所有基因进行绘图和排序 中国于1999年9月加入人类基因组计划，承担 1% 的测序任务（Chrom 3）。,人类基因组计划的研究概况,1998年，生产DNA测序仪的最大厂家Perkin-Elmer(简称PE)公司与文特尔领导的基因研究所合作成立了塞莱拉（Celera）遗传信息公司，并宣布他们将利用最新技术在3年内完成人类基因组的测序工作，这使得该计划处于一种公私竞争的状态，从而加快了人类基因组的研究步伐。,人类基因组计划的研究概况,1998年4月杨焕明、于军落户中科院遗传所，提出开展大规模基因组测序的建议。 1998年8月中科院遗传所人类基因组中心正式挂牌成立。宣布了开展大规模测序和建设相关技术平台的中心发展计划。 1999年2月开始大规模基因组测序技术平台建设。7月，北京华大基因研究中心诞生。,2000年4月，1%基因组序列工作框架图完成。,年 发表人类基因组初稿 完成10万个人类全长cDNA的测序,2001 年 2 月人类基因组计划公立阵营在 15 日出版的nature杂志、塞莱拉公司在 16 日出版的science杂志上公布各自的人类基因组测序草图,2001年2月12日，参加绘制人类基因组图谱的美、英、日、法、德、中6国科学家公布了更加准确、清晰、完整的人类基因组图谱，并指出人类基因总数只有 3 3.5万个, 编码序列占2%。 2001年7月10日，中国“人类基因组计划”重大项目秘书长杨焕明教授宣布：在人类基因组完成图的绘制工作中，中国已率先超额（1.13%）完成所承担的任务。,人类基因组计划的研究概况,2003.5.282003.6.2 冷泉港 人类基因组完成图发布会,2003 年人类基因组计划完成,基因组(genome)是德国遗传学家H. Winkler在1920年将gene（基因）和chromosome(染色体)两个词缩合而创造的一个新词，意思是指染色体上的全部基因。几十年来，随着分子生物学的发展，其含义扩展为在个体水平代表一个个体所有遗传性状的总和，在细胞水平代表一个细胞所有不同染色体（单倍体）的总和，在分子水平代表一个物种所有DNA分子的总和。,基因组学概念及范畴,以分子生物学技术、计算机技术和信息网络技术为研究手段， 以生物体内全部基因为研究对象， 在全基因背景下和整体水平上探索生命活动的内在规律及其内外环境影响机制的科学。,（一）遗传图 （二）物理图 （三）序列图 （四）基因图,HGP基本内容,一、 遗传图谱（连锁图谱）,概念：指基因或分子标记在染色体上的相对位置与遗传距离，用厘摩（cM）表示。 1cM的遗传距离表示在100个配子中有1个重组子。在哺乳动物中，遗传图谱上1cM的距离大约相当于物理图谱上1,000,000bp。 人类基因组的全长约3600cM,人类基因组的物理图是指以已知核苷酸序列的DNA片段（序列标签位点，STS）为“路标”，以碱基对（bp，kb，Mb）作为基本测量单位（图距）的基因组图。 STS是基因组中任何单拷贝的长度在100500bp之间的DNA序列，与核酸内切酶识别序列相关联。 物理图主要内容是建立相互重叠连接的“相连DNA片段群”。,物 理 图,序 列 图 人类基因组的核苷酸序列图是分子水平上最高层次、最详尽的物理图。测定总长约1米、由30亿个核苷酸组成的全序列是人类基因组计划的最终目标。 人类所拥有的基因位点都是相同的，不同种族、不同个体的基因差异(人类基因组的多样性)以及“正常”与“疾病”基因的差异，只是同一位点上的等位基因的差异。 人类基因组计划所提供的人类核酸序列图，蕴藏了决定我们生、老、病、死的所有遗传信息，将成为人类认识自我、改造自我使人类健康长寿的知识源泉，为21世纪现代生物学和医学奠定了基础。,在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。 在人类基因组中鉴别出占具2%5%长度的全部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物mRNA反追到染色体的位置。,基 因 图,HGP对人类疾病基因研究的贡献,寻找遗传疾病基因的常规流程,HGP对生物技术的贡献 ： （1）基因工程药物 （2）诊断和研究试剂产业 （3）对细胞 胚胎工程的推动 HGP对制药工业的贡献 HGP对生物进化研究的影响 HGP带来的负面作用,第三节 后基因组时代 ( Postgenome era),* 人类基因组计划完成之后，生物学被重新划分为前基因组和后基因组两部分。 * 科学研究已开始进入“后基因组时代”。主要是开展蛋白质组的研究。 * 有科学家形象地说道：即使基因测序全部完成，也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。“后基因组时代”的最终目标，是要把深奥的DNA语言变成一本基因大百科全书。,人的26 383个基因编码蛋白的分类,人的26383个基因编码蛋白的分类。GO分类法是基因命名工作组采用的基因分类方法，Panther分类法是塞莱拉公司采用的基因分类方法。,“后基因组时代”工作,分析所有的这些基因及其编码产物（主要是蛋白质）是如何单独和共同在生命过程中发挥作用的 。 在目前阶段研究蛋白比研究基因难得多，而成千上万的结构和功能都复杂多样的蛋白分子才是生命过程的最后执行者。 我们现在还没有有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物体内究竟完成什么功能、又是通过何种机制去完成其生物功能的等等。,以测序为主要内容的HGP已经完成, 进入到以基因功能研究为主的研究，衍生了一系列基因组学研究计划: 国际人类基因组单体型图计划(International HapMap Project) 疾病基因组学、 比较基因组学、 环境基因组学、 肿瘤基因组学、 模式生物基因组学 HGP计划极大地促进了生命科学领域一系列基础研究的发展，为阐明基因的结构与功能、生命的起源与进化、细胞发育分化的机理、疾病发生的分子机理奠定了基础，人类六千多种单基因遗传性疾病和危害人类键康的重大多基因复杂性疾病的发病机制有望被彻底阐明。,一、基因组多样性计划,不同人种、不同民族基因组的异同关系。 探讨人类进化和种族演化的历史。 个体化用药。 疾病易感性。,以生物大分子为研究对象，以计算机为工具，运用数学和信息科学的观点、理论和方法去研究生命现象、组织和分析呈指数级增长的生物信息数据的一门科学.,七、生物信息学,http:/www.ebi.ac.uk/embl/,http:/www.ddbj.nig.ac.jp/,,3个主要的DNA序列数据库核酸,GenBank 由美国国家生物技术信息中心（ National Center for Biotechnology Information, NCBI）维护， NCBI还提供并维护了 OMIM, MMDB以及public MEDLINE这些主要的数据库，同时还提供人/鼠基因组同源图谱，Unigene数据库，生物分类数据库。 EMBL 由欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory，EBI）维护。 DDBJ 由日本国立遗传学研究所（DNA Databank of Japan，DDJ) 维护。,疾病数据库,疾病主要指人类孟德尔遗传疾病（Human Mendelian Disease） 主要有OMIM 和HGMD两大数据库,OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man） 联机人类孟德尔遗传数据库,OMIM是及时且权威的关于人类基因和遗传性疾病表型的纲要性数据库，是Mendelian Inheritance in Man (MIM)（1998年）的不断更新电子版本，由Victor A. McKus