医学遗传学精品课件（南方医科大学）第19章遗传咨询.ppt

第19章 遗传咨询 Genetic Counseling December 30, 2016 徐湘民 南方医科大学医学遗传学教研室 Southern Medical University,第一节 遗传咨询的概念 一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则 第二节 遗传咨询的操作 一、再发风险评估 二、遗传咨询案例分析,第19章 遗传咨询,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,遗传咨询是一种专业性医疗服务,遗传咨询,心理治疗,医学伦理,疾病风险,Medical Counseling is a communication process which deal with the human problems associated with the occurrence or risk occurrence of a genetic disorder in a family.,遗传咨询是就一个家庭中遗传病的发生或再发风险进行交流的过程。,“遗传咨询”是临床遗传的对外窗口,地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程,遗传咨询,地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程,遗传咨询,遗传咨询的指征 遗传筛查阳性者 达到或者超过35周岁高龄孕妇 曾怀孕遗传病的胎儿或生育过遗传病患儿的家庭 父母之一是遗传病患者或双方是遗传病携带者 有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇 智力障碍或发育迟滞及各种遗传病患者 夫妇之一有遗传病家族史 近亲婚配家庭 外环境致畸接触史或不良环境生活经历,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,遗传咨询的过程, 绘制系谱 表型特征 家族史：种族、不育、出生缺陷 迟发疾病、精神疾病、 智力障碍等 基因型(如果已知的话),遗传咨询应获取的主要信息,建立诊断, 建立诊断是正确咨询的前提与基础 临床诊断：一般医疗史、家族史 病因诊断：遗传学检测 (genetic test) 遗传学检测的对象 遗传学检测方法与策略 须遵循知情同意原则, 疾病诊断结果 疾病现状和发展趋势 遗传方式 发病风险及再发风险 可以采取的对策及其评价 遗传病治疗方法,遗传咨询应提供的主要信息,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,一、遗传咨询的定义 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询的原则,第一节 遗传咨询的概念,遗传咨询的原则,一、再发风险评估 二、遗传咨询案例分析,第二节 遗传咨询的操作,一、再发风险评估 二、遗传咨询案例分析,第二节 遗传咨询的操作, 人群发生风险: 疾病的流行病学知识 Hardy-Weinberg公式 个体发生风险: 染色体病及其遗传风险 复杂性状疾病及经验风险,人类遗传病发生风险的评估,人类常见遗传病的发病率,高龄孕妇与21三体风险,罗氏易位携带者子女再发风险 (以21三体为例),同源染色体核型携带者子女再发风险,当夫妻一方为同源染色体相互易位携带者 携带者50%的配子为易位染色体丢 失，50%配子为易位染色体二倍体； 再次出生三体征患儿的风险为100%。,部分多基因疾病再发风险, 个体发生风险: 单基因遗传病: AR、AD、XR、XD 孟德尔比率风险评估 Bayes定律评估 影响因素: 不完全外显 延迟发作 近亲结婚 单亲二体 座位异质性 自发突变,人类遗传病发生风险的评估,Bayes定律评估子女再发风险,条件概率: 根据假设条件设定的概率，条件因素:（1）家系成员未知基因型;（2）外显率;（3）延迟发作（年龄）,（后概率：联合概率的相对概率）,一、再发风险评估 二、遗传咨询案例分析,第二节 遗传咨询的操作,一、再发风险评估 二、遗传咨询案例分析,第二节 遗传咨询的操作,X-连锁隐性遗传病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(II-3)患病，所生子女健康(III-1,III-2)，II-2为基因携带者的概率多大？如何开展遗传咨询？,:案例1：Bayes评估单基因病的遗传咨询,？,2,风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险, 建议家系成员进行基因诊断确诊 II-2为携带者的概率：1/2降为1/3 III-2为携带者的概率：1/31/2= 1/6 DMD患病与性别关系的知识 DMD患儿的治疗与预防的知识,遗传咨询给出的主要信息,AD 迟发性Huntington病，35岁发病几率为55%，II-1在35岁就诊时健康，并有一10岁男孩，II-1发病风险，III-1再发风险？,:案例2：Bayes评估单基因病的遗传咨询,1,？,？,风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险, 慎重进行II-1的基因诊断确诊？ AD迟发风险评估：0.45降为0.31 孩子携带基因风险：0.311/2=0.16 本病为AD迟发性疾病的知识 对III-1的症状前诊断及选择指导 该病的治疗及预防知识,遗传咨询给出的主要信息,第22章 遗传病的治疗 Treatment of Human Genetic Disorders December 30, 2016 徐湘民 南方医科大学医学遗传学教研室 Southern Medical University,第一节 遗传病治疗的原则（自学） 一、遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 第二节 基因治疗 一、基因治疗的定义 二、基因治疗的技术原理,第22章 遗传病的治疗,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的干细胞/基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则, 手术治疗 内科治疗 药物治疗 饮食疗法 干细胞治疗 基因治疗,遗传病治疗的基本方法, 外科治疗: 手术矫正畸形、改善功能 内科治疗: “补其所缺、去其所余、禁其所忌” 干细胞治疗: 替代、再生和修复缺陷组织细胞 基因治疗: 修复缺陷基因或补充功能,遗传病治疗的目的,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的干细胞/基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的干细胞/基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,遗传病治疗的基本策略, 针对体细胞突变基因的修复与替代 针对突变基因转录的基因表达调控 针对基因表达的蛋白质功能的改善 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制 在临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等, 酶替代治疗 (enzyme-replacement therapy, ERT) 减少底物治疗 (Substrate-reduction therapy, SRT) 其他治疗： 校正剂（Corrector） 增强剂（Potentiator） 稳定剂（Stabilizer）,遗传代谢病：基因产物的替代治疗,药物治疗的补偿和拯救机制,正常代谢,补偿机制,拯救机制,遗传病的药物治疗举例,目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代治疗。产前诊断和选择性流产，或植入前遗传诊断/辅助生育技术是预防严重遗传病患儿出生的重要措施，故疾病的预防应放在首位! 同时，干细胞/基因治疗等创新技术的发展为遗传病的根治带来希望，在可预期的未来，部分遗传病可望得到临床治愈。,遗传病防治的基本对策,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术策略 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗关键技术 基因治疗现状和发展,第二节 基因治疗,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术策略 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗关键技术 基因治疗现状和发展,第三节 基因治疗,世界上第一例基因治疗,ADA-SCID：1990年9月14日,治疗基因,病毒,病毒将治疗基因 送入人体靶细胞,治疗基因插入经改 造的工程病毒载体,从病人靶组织中取出用于治疗的受体细胞,病人来源的受体细胞经大量培养扩增，并与病毒载体混合,转染治疗基因的受体细胞回输到病人体内，替 代遗传缺陷基因的功能,First Gene Therapy Patients Attend The Immune Deficiency Foundation (IDF) 2013 Conference,R. Michael Blaese, MD with Ashanti DeSilva (left) and Cindy Kisik at the IDF 2013 National Conference, June 29. These two girls were 4 and 10 years old respectively in 1990.,基因治疗的定义 基因治疗是一项通过将治疗基因转移到病人的体细胞内,以期纠正先天性缺陷基因或为细胞提供新功能而达到治疗目的治疗技术。,基因治疗中引入遗传物质的要求, 治疗基因持续稳定的表达 避免不利的免疫或组织反应 不能产生其他继发性疾病,EX VIVO和IN VIVO二种不同的基因治疗途径,体外转移回输,体内直接注射,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术策略 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗关键技术 基因治疗现状和发展,第二节 基因治疗,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术策略 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗关键技术 基因治疗现状和发展,第二节 基因治疗,基因治疗的适应症及靶细胞和治疗基因,靶细胞的选择原则 位于发病器官部位 易从体内取出 受体细胞易在体外培养 受体细胞易接受转染, 皮肤成纤维细胞 (skin fibroblast) 肌细胞 (myocyte,muscle cell) 肝细胞 (hepatocyte,liver cell) 淋巴细胞 (lymphocyte) 内皮细胞 (endothelial cell) 造血干细胞 (Hematopoietic stem cell),一些重要的用于基因治疗的靶细胞,基因治疗的关键技术 基因转移技术 生物学方法 物理学方法 化学方法 基因编辑技术 CRISPR-CAS9 (RNA-guided) NgAgo-gDNA (DNA-guided) TALEN系统 ZFN系统,基因治疗的关键技术 基因转移技术 生物学方法 物理学方法 化学方法 基因编辑技术 CRISPR-CAS9 (RNA-guided) NgAgo-gDNA (DNA-guided) TALEN系统 ZFN系统,基因转移技术,基因转移技术,五种代表性基因治疗病毒载体,逆转录病毒载体 治疗基因 载体基因重组体 包装细胞 病毒复制 基因转移 整合 表达治疗基因产物,基因治疗的关键技术 基因转移技术 生物学方法 物理学方法 化学方法 基因编辑技术 CRISPR-CAS9 (RNA-guided) 锌指核酸酶 (ZFN)系统 转录激活因子样效应因子核酸酶 (TALEN)系统,基因治疗的关键技术 基因转移技术 生物学方法 物理学方法 化学方法 基因编辑技术 CRISPR-CAS9 (RNA-guided) 锌指核酸酶 (ZFN)系统 转录激活因子样效应因子核酸酶 (TALEN)系统,规律成簇间隔短回文重复Cas9 核酸内切酶编辑技术 Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) / CRISPR-associated 9 (Cas9),CRISPR-associated 9 (Cas9) CRISPR RNA (crRNA) Trans CRISPR RNA (tracrRNA) Protospacer adjacent motifs (PAM),