抗菌药物分类及药理学特点.ppt

抗菌药物分类及药理学特点,药理学教研室 屈扬,据卫生部调查，在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍。其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。外科清洁切口手术预防性应用抗生素达到95%，但其实真正需要使用抗生素的病人还不到20%。,2012年2月13日经卫生部部务会审议通过，自2012年8月1日起施行。,抗菌药物的分类,药理学特点,主 要 内 容,化学结构,-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类等,抗菌谱,广谱抗菌药，窄谱抗菌药,药效学作用方式,时间依赖性抗菌药，浓度依赖性抗菌药,抗菌活性,抑菌药，杀菌药,抗菌药物的分类,抗菌谱（antibacterial spectrum） 药物抑制或杀灭病原微生物的范围,窄谱抗菌药：仅作用于某一菌种或某一菌属的药物。如，异烟肼。 广谱抗菌药：对多种致病菌有抑制或杀灭作用的药物。如四环素、氯霉素。,抗菌谱是抗菌药物的治疗作用对象，是临床选药的基础。,最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC)：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,抗菌活性评价指标,时间-依赖性抗菌药物 TMIC,根据PK-PD参数制定给药方案,-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、四环素、万古霉素,最适宜浓度多为MIC的2-4倍 浓度在MIC的4-5倍时杀菌作用即处于饱和状态,浓度-依赖性抗菌药物 CmaxMIC,氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑,药物浓度升高，杀菌活性增强 提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量,联合用药可能产生的效果,增强作用：联合用药作用超过各药作用之和 繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂,相加作用：联合用药作用等于各药作用之和 速效抑菌剂+慢效抑菌剂,无关作用：联合用药的作用未超过其中作用较强者 繁殖期杀菌剂+慢效抑菌剂,拮抗作用：联合用药的作用因相互发生抵消而减弱 繁殖期杀菌剂+速效抑菌剂,药理学特点,-内酰胺类,是指化学结构中具有内酰胺环的一类抗生素,一代,二代,三代,四代,天然青霉素,半合成青霉素,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂,氧头孢烯类,氧头孢烯类,分类,作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins, PBPs），抑制细菌细胞壁的合成,触发细菌自溶酶活性，使菌体破裂溶解而死亡,作用机制,PBP,作用特点,主要作用于G+菌,G+菌细胞壁粘肽含量高,繁殖期细菌需要合成大量细胞壁粘肽,繁殖期杀菌剂,哺乳动物和真菌无细胞壁结构,对人毒性小 对真菌无效,青霉素类抗生素的分类、代表药及特点,不良反应,过敏反应,表现：药疹、荨麻疹、支气管哮喘、血清病样反应、剥脱性皮炎、过敏性休克。,青霉素过敏性休克的防治,详细询问过敏史 严格掌握适应症，避免局部用药 避免在病人饥饿时用药 不在没有抢救条件下使用 应用前皮试：初次、停药3天、换批号 现配现用 用药后观察30min 急救：肾上腺素、 氢化可的松,临床应用注意事项,青霉素类可经乳汁排出少量，乳母用青霉素类药后可使婴儿致敏，故在用药期间宜停止哺乳。 本类药物静脉注射或滴注时应单独滴注，不宜与其它类药物同瓶滴注，以免引起相互作用。 大剂量可引起青霉素脑病 不做鞘内注射 青霉素钾盐不可快速静注,一代,对耐药金葡菌作用最强,提高对内酰胺酶的稳定性，加强抗G-杆菌作用,二代,抗G-菌作用更强，高度耐酶，抗菌谱广，高效低毒,三代,三代头孢的替代治疗,四代,头孢菌素根据其抗菌谱、耐药性和肾毒性不同分为四代,头孢菌素类抗生素的分类,一代,头孢噻吩 头孢唑啉（先锋） 头孢氨苄（先锋）,二代,头孢孟多 头孢呋辛（西力欣） 头孢克洛,头孢噻肟 头孢曲松（菌必制） 头孢他啶 头孢哌酮（先锋必）,三代,常用，经肾排出 可口服,前列腺、脑脊液 可口服,前列腺、脑脊液 眼房水、胆汁 由肾排出,头孢吡肟、头孢匹罗,四代,头孢三代替代治疗,目前临床上抗绿脓杆 菌作用最强的抗生素,在胆汁中浓度最高,头孢菌素类抗生素的代表药及特点,抗 菌 作 用,对酶的稳定性,不良反应,过敏反应,皮疹、荨麻疹常见，过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏现象,肾毒性,血液学反应,使用头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可能出现凝血酶原减少或血小板减少和（或）血小板功能不良，而导致严重出血，特别是使用拉氧头孢的老年人、营养不良或肾功能不全者，可用维生素K或新鲜血浆治疗。,双硫仑样反应,“醉酒样反应”：抑制乙醛脱氢酶，造成血中乙醛积聚，出现醉酒症状,头孢孟多、头孢哌酮,用药期间或停药3天内忌酒,长期大量应用广谱抗生素，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，体内正常菌群的生态平衡被破环，造成新的感染。,二重感染,二代、三代头孢,非典型-内酰胺类抗生素,糖肽类,仅对G+菌,特别是G+球菌（包括MRSA和 MRSE）有较强的杀菌作用 细菌对本类药物不易产生耐药性，与其 他抗生素间无交叉耐药性,去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素,万古霉素和去甲万古霉素 快速杀菌药,作用机制,阻碍细胞壁合成，为繁殖期杀菌剂。,杀菌速度较青霉素慢，仅对正在分裂增殖的细菌呈杀菌作用,作用特点,只能静脉注射,严重G+菌感染，治疗MRSA的首选药,抗生素引起的伪膜性肠炎,不良反应,耳毒性：大剂量使用血药浓度高时引起耳 鸣、听力减退甚至耳聋。 肾毒性：主要损伤肾小管，严重者可导致 肾功能衰竭。 过敏反应：药疹、皮疹和过敏性休克。,“红人综合征”：快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状。去甲万古霉素很少出现。,万古霉素的合理应用,对MRSA的诊断要明确 必需用时及时用药不延误治疗 不需用时避免盲目使用 对低度耐药的MRSA要寻求万古霉素以外的药物或联合治疗方案 保持万古霉素作为控制重症MRSA特效药的地位 对MRSA携带者不用 不做预防应用,磷霉素类,能与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应（黏肽合成第一步），从而起杀菌作用。 广谱杀菌药，G+、G-，但作用弱于青霉素类和头孢菌素类 与多种抗菌药物具有协同作用,大环内酯类,是20世纪50年代初发现的由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14-16元大环。,第一代,红霉素（50年代）,第二代,克拉霉素、阿奇霉素（70年代）,第三代,泰利霉素，法国，安万特，2001年欧洲上市，2004年FDA批准,与细菌核蛋白体50s亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻，抑制细菌蛋白质的合成,快效抑菌剂,作用机制,作用特点,抗菌谱较窄，与青霉素G相似，G+和部分G-,军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形体和分支杆菌等有效,抗幽门螺杆菌和非特异性抗炎、抗过敏、免疫调节作用,碱性环境中抗菌活性高,酯化可提高耐酸性，提高口服吸收率,血液中浓度低，组织中相对较高，不易透过血脑屏障,毒性低，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害,大环内酯类抗生素的分类、代表药及特点,不良反应,胃肠道反应,肝损害,耳毒性,变态反应,二重感染,氨基糖苷类,作用机制,影响蛋白质合成的全过程,通过离子吸附作用附着于细胞表面造成胞膜缺损通透性增高，重要物质外漏从而导致细菌死亡,为速效杀菌剂，对静止期细菌有较强作用，可与繁殖期杀菌剂合用,作用特点,抗G杆菌活性强,抗菌谱广,有明显的PAE,与-内酰胺类和万古 霉素类合用有协同作用,优点,缺点,无抗厌氧菌活性,消化道不吸收,损伤肾功能和 第八对脑神经,碱性环境中抗菌活性增强,抗菌谱,对多数需氧G-杆菌有强大抗菌作用，强于青霉素类和头孢菌素类；对G-球菌效差 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌无效 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效 部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星,耳毒性 肾毒性 神经肌肉阻断作用 过敏反应,不良反应,包括前庭功能失调（见于链霉素、庆大霉素、妥布霉素，奈替米星等）和耳蜗神经损伤（新霉素、卡那霉素，阿米卡星等）。可能同时发生，也可能有迟发性耳聋。与内耳淋巴液中药物浓度持续较高有关。能影响胎儿。避免与有耳毒性的高效利尿药合用。,头昏，视力减退，眼球震颤，眩晕，恶心，呕吐和共济失调。,耳鸣，听力减退，永久性耳聋。,氨基苷类是诱发药源性肾脏衰竭的最常见因素。主要经肾排泄并在肾蓄积，损害近曲小管上皮细胞，不影响肾小球。给药后3-6d发生，大多可逆。,1、经肾小球滤过，但不经肾小管排泄 2、与肾组织亲和力极高，药物大量积聚在肾皮质和髓质,肾毒性通常表现为蛋白尿、管形尿，血尿等，氮质血症和肾功能降低，取决于肾皮质的集聚量和不同药物对肾小管的损伤能力,新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素奈替米星,肾毒性,可引起神经肌肉麻痹作用，呼吸衰竭，血Ca2+过低，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停 大多数发作与同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关 新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素,神经肌肉阻断,引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热等过敏症状，严重过敏性休克，防治措施同青霉素。,过敏反应,链霉素仍是目前治疗结核病的二线药物之一 链霉素和四环素联合治疗鼠疫最有效 卡那霉素基本不用 庆大霉素是氨基糖苷类中常用广谱抗生素 妥布霉素对绿脓杆菌有强大杀菌作用 阿米卡星适用于耐庆大或耐妥布霉素的细菌感染 西索米星的临床应用价值似乎不大 小诺米星作用同庆大霉素，不良反应少 奈替米星耳、肾毒性是氨基苷类中最低者,药物特点,四环素类,四环素类（tetracyclines）抗生素是一组带有共轭双键四元稠合环结构的抗生素，并因此而得名 。,主要药物,天然四环素： 四环素(tetracyclin) 土霉素(tetramycin) 金霉素(chlortetracyclin,已淘汰) 半合成四环素：多西环素(doxycyclin, 强力霉素） 美他环素(methacycline) 米诺环素(minocyclin),作用机制,与核糖体30s亚基结合，阻止氨酰基tRNA 进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。 改变细菌胞浆膜的通透性,作用特点,快速抑菌剂，广谱抗生素,G+、G-需氧菌和厌氧菌,立克次体、衣原体、支原体,螺旋体、某些原虫等有抑制作用,米诺环素多西环素美他环素四环素土霉素,抑制胶原酶活力、抑制骨吸收、促进骨形成以及促进成纤维细胞附着和扩展,口服吸收不完全,可与多价阳离子Mg2+、Ca2+、 Al3+、 Fe2+等形成难吸收的络合物，故含有这些离子的药物、食物如抗酸药、抗贫血药、牛奶等妨碍其吸收，避免同时服用。,米诺环素吸收不受牛奶和食物影响,分布各组织，能沉积于骨、牙组织中。易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及母乳中，不易透过血脑屏障。,米诺环素因有高度脂溶性,是唯一能进入眼泪和唾液中的四环素,在无炎症情况下也能进入大脑，其浓度之高足以消灭脑膜炎双球菌的带菌状态,1.一般细菌感染性疾病很少使用。 现主要用于支原体感染、衣原体感 染、立克次体病（恙虫病、斑疹伤 寒）及螺旋体病等。 2. 肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽 肿、霍乱、布鲁菌病，四环素类首选。,肺炎支原体引起的非典型肺炎、溶脲脲原体引起的非特异性尿道炎，多西环素首选,肺炎衣原体引起的肺炎、鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，沙眼衣原体，多西环素首选,四环素类是治疗博氏疏螺旋体引起的慢性游走性红斑，回归热螺旋体引起的回归热，多西环素首选,临床应用,局部刺激症状：胃肠反应，静脉炎 二重感染 影响骨、牙生长：孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用此类药物。 光敏反应：地美环素、多西环素较多见 前庭反应：多西环素、米诺环素易发 肝肾毒性,不良反应,胃肠道反应,本药口服后直接刺激胃粘膜而引起恶心、呕吐、上腹不适，腹胀、腹泻等症状，口服用药易发生，服药剂量越大，反应症状越严重。尤以土霉素多见，与食物同服可以减轻，但影响吸收。,主要是对胎儿和婴幼儿的影响，四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合从而引起牙齿釉质变黄和发育不全。,对骨、牙生长发育的影响,过敏、光敏反应,过敏反应：药热、皮疹 光敏反应：如晒伤，当服用四环素类的患者受到阳光和紫外线照射时易出现。,由于四环素类在皮肤积聚而招致紫外线吸收，然后激活药物，发出低频率能量而损伤皮肤组织，导致红斑或加重晒伤或引起类似晒伤的反应。最常见地美环素发生光敏反应，多西环素也较四环素和米诺环素多见。,肝肾毒性,肝毒性 大剂量口服或静脉注射，造成急性肝细胞脂肪性坏死 肾毒性 所有四环素类均有抗合成代谢效应,因而促进蛋白分解,肾功能不全病人可因此造成尿毒症加重.,多西环素是四环素类中唯一不要求在肾功能衰竭时调整剂量的抗生素,因药物沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三脂的输出，造成急性肝细胞脂肪性坏死,多西环素（强力霉素）,较少引起二重感染 对肾功能无影响，肾衰也能使用 长效 是四环素类药物中的首选药,酰胺醇类,氯 霉 素,广谱抗菌药,G-G+ 流感杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌 强大杀菌作用 立克次体 螺旋体 支原体,作用机制,哺乳动物骨髓造血细胞线粒体的70S核糖体与细菌70S核糖体相似，高剂量的氯霉素也能抑制这些细胞器的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性。,通过与细菌核糖体50S亚基可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸及蛋白质的合成,细菌性脑膜炎和脑脓肿 立克次体感染 多西环素 为首选 伤寒、副伤寒，对伤寒带菌者无效 细菌性眼部感染，对衣原体感染无效 厌氧菌感染,氯霉素和青霉素合用是治疗脑脓肿的首选方案,不做一线药物使用，几乎不用作全身治疗，仅用于治疗威胁生命的严重感染,临床应用,抑制骨髓造血功能应用受限的主要原因 可逆性血细胞减少 不可逆的再生障碍性贫血 定期查血象 灰婴综合症：新生儿、早产儿应用剂量过大可发生循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白。 其它：二重感染、神经炎、胃肠反应等,不良反应,林可胺类,林可霉素和克林霉素有相同的抗菌谱，克林霉素作用更强（4-8倍），口服吸收好，毒性较低，临床常用,抑制蛋白质合成。 清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。,在细菌核糖体50S亚基上的结合点与红霉素和氯霉素相同或相近，且红霉素与核糖体的亲和力较强，故应避免与红霉素合用。,作用机制,作用特点,对各类厌氧菌有强大抗菌作用,对耐青霉素G+金葡菌有较强的抗菌作用,对恶性疟原虫和弓形体有一定作用,对G-杆菌、肺炎支原体基本无效,属抑菌性抗生素，高浓度可杀菌,骨组织可达高浓度，金葡菌引起的骨髓炎首选,不良反应,1. 胃肠道反应：腹泻，严重者出现伪膜性肠炎，林可霉素比克林霉素的发生率高。 2. 变态反应 3. 肝毒性,口服甲硝唑或万古霉素治疗,大剂量林可霉素快速静脉注射可引起血压下降，心电图改变，偶也可致心跳呼吸停止。因此林可霉素不宜静注，也不宜快速静滴,喹诺酮类,第一代,萘啶酸（1962），已淘汰,第二代,吡哌酸（1973），少用,第四代,8-甲氧氟喹诺酮(莫西沙星,1999)）,第三代,氟喹诺酮类（诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星）,G-：抑制细菌DNA回旋酶(gyrase)，阻碍细菌 DNA合成而导致细菌死亡。 G+：抑制拓扑异构酶，干扰细菌DNA复制。,G+,G-,作用机制,作用特点,抗菌谱广，抗菌活性高,与其它抗菌药无交叉耐药性,口服吸收良好,不良反应少,较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度,泌尿生殖道感染,2. 呼吸系统感染,3. 肠道感染与伤寒,单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与-内酰胺类同为首选 铜绿假单胞菌性尿道炎环丙沙星为首选 敏感菌所致的急、慢性前列腺炎及复杂性前列腺炎 氟喹诺酮类,青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用为首选 支原体、衣原体、嗜肺军团菌引起的肺炎氟喹诺酮类可代替大环内酯类,志贺菌引起的急慢性菌痢，鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）首选 沙门菌引起的伤寒或副伤寒首选氟喹诺酮类或头孢曲松,临床应用,常见：胃肠道反应。 中枢神经系统毒性：与茶碱或非甾体抗炎药合用时易产生。精神病、有癫痫病史者禁用。 光敏反应：司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星常见，用药期间避免日照。 软骨损害：儿童、孕妇、哺乳期妇女慎用。 环丙沙星：跟腱炎、跟腱撕裂，老人、运动员慎用,不良反应,含金属离子的抗酸药可减少本药的生物利用度。 与茶碱类合用时使其肝清除明显减少，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。 与抗凝药华法林合用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。 干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，并可能产生中枢神经系统毒性。,药物相互作用,磺胺类,磺胺药物简称磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺基结构的药物，是人工合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。 其主要作用是抑制细菌繁殖，特点是抗菌谱较广。,全身感染：口服易吸收 短效：磺胺异恶唑（SIZ） 中效：SD、SMZ 长效：磺胺多