基础胰岛素的重要性─中国糖尿病治疗指南解析.ppt

1,基础胰岛素的重要性 中国糖尿病防治指南解析,B-4,2,基础胰岛素的重要性 中国糖尿病防治指南解析,中国糖尿病防治指南的背景 强调空腹血糖（FPG）在治疗达标中的重要性 强调血糖治疗的启动时机、目标及评价 IDF-WPR中有关启用胰岛素的指导 强调基础胰岛素的重要性,3,中国2型糖尿病的患病率急剧增高,年增长率0.1以上，全国约4000万,中国糖尿病防治指南,患病率 (%),4,2型糖尿病的患病率特点,患病率急剧增加 发病年龄年轻化 血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准者大量存在 各地发病状况差异巨大 农村城市化，糖尿病患病率增加,中国糖尿病防治指南,5,中国糖尿病并发疾病患病率,诊断标准出处：方圻主编现代内科学人民军医出版社1995版,中国糖尿病防治指南,6,糖尿病的严重性和危害性,目前全世界糖尿病人数已逾一亿，其并发症已成为主要的和日益严重的健康问题 2型糖尿病占我国糖尿病人群的90%以上，它的血管并发症使人们丧失劳动能力，预期寿命缩短8-12年 糖尿病治疗的花费也成为许多国家不堪重负的压力 美国1987年糖尿病耗资204亿美元 美国1998年糖尿病高达1000亿美元 我国2型糖尿病患者，要想在血糖、血压及血脂方面得到充分的治疗，每月治疗费用也近1000元人民币 这种花费有一半是用于大血管并发症治疗,中国糖尿病防治指南,7,2型糖尿病的药物干预,什么人群需要进行药物干预 什么时候开始进行药物干预 应用何种药物干预 干预要进行多久抑或终生 费用与疗效的分析（卫生经济学方面都研究） 这些都是需要进一步考虑,中国糖尿病防治指南,8,2型糖尿病控制目标,中国糖尿病防治指南,4.5 4.5 6.0,9,2型糖尿病的治疗流程,新诊断的2型糖尿病患者,胰岛素补充治疗,胰岛素治疗,中国糖尿病防治指南,10,我国2型糖尿病防治指南治疗方案,2型糖尿病的治疗,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重二甲双胍,3个月血糖未达标,加用以下药物的一种或多种：TZD类，磺脲类，格列奈类，糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重以下药物的一种或多种：二甲双胍，TZD类，磺脲类，格列奈类， 糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,控制目标：HbA1c6.5%,中国2型糖尿病防治指南,11,生活方式干预二甲双胍,加磺脲类药物最经济,加基础胰岛素最有效,加TZDs无低血糖,HbA1c 7%,强化胰岛素,ADA和EASD目前推荐的法则：,Diabetologia (2008) 51:811,HbA1c 7%,HbA1c 7%,加TZDs,加基础胰岛素,加磺脲类药物,加基础胰岛素或强化胰岛素,强化胰岛素TZDs二甲双胍,*,*,*,* 每3个月检查一次，达标后（HbA1c 7%）每6个月检查一次,12,2型糖尿病胰岛素治疗理念,空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性 基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要性,口服降糖药+基础胰岛素联合治疗,13,空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性,预测餐后高血糖的升幅 推动治疗达标A1C7%的核心 A1C越高，占整体血糖的比重越大 降低空腹高血糖 有效降低24小时血糖谱 心血管疾病的重要危险因素,14,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,21例（11例男性，10例女性）不需要使用胰岛素的2型糖尿病患者；2例饮食、运动治疗；19例OADs治疗 年龄：59.4 11.11岁；BMI：31.3 3.5kg/m2 研究日停用OAD，进食标准餐，测-0.05、0、0.5、1、2、3、4小时的血糖 采用线性回归分析空腹血糖水平与餐后血糖波动的关系,Diabetes care 2002;25(7):12478,15,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性 具有统计学意义（r0.71， P0.001),Diabetes care 2002;25(7):12478,16,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,时间 (h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆 葡萄糖 (mg/dL),糖尿病 (未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆 葡萄糖 (mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,与2型糖尿病患者相比， 对照组24小时血糖谱 (P0.001),17,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖： 有效降低24小时的血糖,200,100,时间(h),400,300,0,6,6,10,14,18,22,2,糖尿病 (治疗后),正常,进餐,进餐,进餐,血浆 葡萄糖 (mg/dL),20,15,10,5,0,血浆 葡萄糖 (mmol/L),餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降,18,290例患者（139例男性、151例女性） 治疗（单药/联合治疗） 二甲双胍（1,700 mg/d） 格列本脲（5-15 mg/d） 不使用胰岛素和阿卡波糖 早晨8:00 和中午12:00进标准餐 检测空腹8:00am，及餐后吸收阶段11:00 am， 2:00pm (餐后2小时) , 5:00pm (餐后5小时)的血糖 在20个患者中使用动态血糖检测（ CGMS ）,空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究,控制空腹血糖： 推动治疗达标A1C7%的核心,Diabetes care2003;26(3):8815,19,控制空腹血糖： 推动治疗达标A1C7%的核心,Diabetes care2003;26(3):8815,空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究,20,PPG,FPG,TOTAL,Diabetes care2003;26(3):8815,空腹血糖和餐后血糖升高对2型糖尿病患者总体日间高血糖的作用的研究,图A ：静脉血糖值(mmol/L) 图A ：4点血糖曲线 表示餐后血糖（AUC1） 图B：曲线下面积 AUC1（代表餐后血糖） 随着A1C升高达到平台 AUC2（代表 6.1 mmol/L的总体血糖） 随着A1C升高而升高 AUC2 (总体) - AUC1 (PPG) =空腹血糖的贡献,控制空腹血糖： 推动治疗达标A1C7%的核心,21,控制空腹血糖： 推动治疗达标A1C7%的核心,Diabetes care2003;26(3):8815,餐后血糖,空腹血糖,HbA1C,贡 献 率,7.3,7.3-8.4,8.5-9.2,9.3-10.2,10.2,空 腹 血 糖,22,代谢综合征的分布基于空腹血糖,患病率 （%）,*,*,*,*,*,n=15568,空腹血糖水平（mg/mL）,23,空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,11853例有冠心病病史，年龄4574岁入组 在筛选时根据血糖分为 非糖尿病组（109mg/dL）：9973例 IFG（血糖110125mg/dL)：1258例 未诊断的糖尿病组（126mg/dL）：822例 进行7.7年的随访,Am Heart J 2001；141(3):485-490,24,Am Heart J 2001；141(3):485-490,空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,25,时间 (年),实际生存曲线,非糖尿病,IFG,未诊断的糖尿病,Am Heart J 2001；141(3):485-490,0.86,0.75(p=0.0001),0.78(P0.01),空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,26,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究,评估亚洲和澳大利亚人群中，校正其它心血管疾病危险因素后，血糖与心血管疾病的关系及其程度 237,468例受试者有空腹血糖资料的患者入组，平均随访5年 发生了1661次卒中和816次缺血性心脏病。 根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组，观察空腹血糖与总的卒中和缺血性心脏病之间的关系,空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,27,随访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,共237468例，根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组,空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究,28,结果表明：空腹血糖是心血管疾病的重要决定因素。 将日常血糖降低至4.9mmol/L，能获得相当的潜在益处。 空腹血糖除了作为糖尿病的诊断标准，还可以作为一个持续的危险因子，从而改善危险的预测手段。,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,空腹血糖增高 缺血性心脏病的危险因子,29,空腹血糖重要性认识的不断深化,ADA建议下调空腹血糖受损切点,Diabetes care 2005;28(1):S37S42,30,基础胰岛素 在糖尿病治疗中的重要性,31,正常人和糖尿病患者的血糖升幅,血糖 (mmol/L),时间 (min),0,5,10,15,20,-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240,32,正常人血糖升幅的产生与消除,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,葡萄糖 (mmol/L),时间 (分钟),Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.,33,肝糖产生增加导致空腹高血糖,DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.,空腹血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血浆葡萄糖 (mg/dL),r=0.847 P0.001,肝糖产生 (mg/kg min),0,100,200,300,10,15,0,5,0,34,基础胰岛素：降低2型糖尿病患者 的空腹血糖和肝糖输出,Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,葡萄糖产生,P 0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,血浆葡萄糖,P 0.001,mg/dL,200,100,0,葡萄糖的消失,P 0.05,umol/kg/min,4.0,2.0,0,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,2.7,2.2,175 (9.7),96 (5.3),2.5,2.2,35,基础胰岛素：降低夜间葡萄糖浓度,Taskinen MR et al. Diabetes. 1989;38:580-588.,睡前胰岛素(23 3 IU) 加口服药治疗 夜间葡萄糖水平,*,治疗前,治疗后,时间(h),22,24,2,4,6,8,葡萄糖 (mg/dL),150,250,0,N = 15; 2型糖尿病,*P0.01,36,基础胰岛素： 降低夜间游离脂肪酸水平,Taskinen MR et al. Diabetes. 1989;38:580-588.,睡前胰岛素(23 3 IU) 加口服药治疗 夜间游离脂肪酸水平,* 除了前3次检测以外，P0.05,37,Riddle MC. In: Gill GV, Pickup JC, Williams SG, eds. Difficult Diabetes. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd; 2001:94-112.,血糖的摄取 (%相对对照组),3 项使用胰岛素治疗前后的血糖钳夹研究,100,0,20,40,60,80,Garvey 1985,Andrews 1984,Scarlett 1982,治疗前,治疗后,胰岛素治疗改善2型糖尿病的代谢， 增加胰岛素敏感性,38,内皮功能,eNOS,Ca2+,NADPH,NO,cGMP,GTP,鸟苷酸环化酶,内皮细胞,血管平滑肌细胞,1. Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196. 2. Heitzer T et al. Circulation. 2001;104:2673-2678.,内皮释放NO, 促进血管扩张 NO的产生反应了血管的功能 内皮功能受损是2型糖尿病的特征之一 内皮功能受损可以预测心血管事件1,2,M=毒蕈碱受体; eNOS=内皮一氧化氮合成酶; NADPH=还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸; GTP=三磷酸鸟苷; cGMP=环鸟苷酸; NO=一氧化氮.,39,基础胰岛素改善 2型糖尿病的内皮细胞功能,Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:325-330.,对照组,N = 27,11名未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者使用甘精胰岛素治疗3.5年,时间（年）,0,10,20,0,0.5,3.5,的血流响应 (mL/dL/min),对乙酰胆碱15ug/min,*与治疗前相比， P0.05 与治疗前相比， P0.01,40,中国糖尿病防治指南,口服药控制不佳，首选基础胰岛素,中国糖尿病防治指南,41,生理性的胰岛素分泌,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰岛素 (mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,时 间,正常游离胰岛素 (平均),进餐,进餐,进餐,42,胰岛素对2型糖尿病患者 胰岛素分泌的作用,*P0.05 P0.01 P0.001,胰高血糖素静注,60,血 浆 胰岛素 分 泌 (U/mL),时间 (min),胰岛素治疗前,4周胰岛素治疗后,70,80,30,20,10,*,Yki-Jrvinen H et al. Am J Med. 1988;84:185-192.,43,胰岛素贯穿于整个2型糖尿病的进程,糖尿病是一种进行性发展的疾病 -细胞功能呈进行性衰竭 最佳模拟生理性胰岛素分泌的需要 尽早启用基础胰岛素 有助于血糖控制的安全达标,保护-细胞功能的策略,100,80,60,40,时间 (年),-细胞 功 能 (%),20,0,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S215.,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,1,2,3,4,5,6,0,尽早启用 基础胰岛素治疗,诊断时仅剩50%,血糖控制差,45,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素 水 平 (mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,46,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰岛素 水 平 (mU/L),时间 (h),NPH,NPH胰岛素的局限,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版,47,优化胰岛素治疗 尽早启用基础胰岛素,补充基础胰岛素 降低空腹血糖 缓解葡萄糖毒性、脂肪毒性 减缓-细胞功能衰竭,48,空腹血糖正常化的治疗策略,甘精胰岛素可以使空腹血糖在无明显低血糖危险性增高的前提下正常化 与进餐相关的高血糖，对HbA1C的贡献是多少? 降低餐后高血糖的药物：短效还是长效?,49,理想的基础胰岛素,现有的中效和长效胰岛素： 吸收变化大 血浆胰岛素谱不理想，有不希望出现的峰值 空腹血糖很高 夜间低血糖,理想的基础胰岛素具有以下特点： 矩形作用谱，如无峰值，长效 作用重复性好 药效学与胰岛素泵相似,甘精胰岛素可提供可靠、恒定的基础胰岛素浓度， 每天注射一次就能控制基础代谢,50,甘精胰岛素 理想的选择,时间（小时）,4.0 3.0 2.0 1.0 0,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,NPH,胰岛素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,平稳无峰,作用24小时,稳定控制血糖,甘精胰岛素,51,甘精胰岛素理想的基础胰岛素,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152. Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,迅速控制血糖 保持A1C持久达标 平稳无峰，低血糖少 1天1次，使用方便 澄清溶液，无需摇匀 胰岛素笔操作简便，逐渐得到接受,52,2005 IDFWPR 关于启用胰岛素的指导,继续口服降糖药 睡前使用一次中效或长效胰岛素 初始剂量0.2U/kg体重 监测空腹血糖 目标是控制空腹血糖在4-8mmol/L（72-144mg/dL）（应个体化） 每3-4天调整胰岛素剂量，增减幅度为每次2-4U，直至空腹血糖达标。,当运动、饮食控制及口服降糖药均不能