物质代谢途径的关系与调控.ppt

第二篇 代谢篇 第11章 物质代谢途经 的相互关系与调控,11.1 物质代谢的相互关系,一、糖类代谢、脂类代谢、蛋白质代谢、核酸代谢的相互关系,糖代谢为蛋白质的合成提供碳源和能源：如糖分解过程中可产生丙酮酸，丙酮酸经TCA循环产生酮戊二酸和草酰乙酸，它们均可经加氨基或氨基移换作用形成相应的氨基酸。另外，糖分解过程中产生的能量可供氨基酸和蛋白质的合成之用。 蛋白质分解产生的氨基酸，在体内可以转变为糖。如：多数氨基酸在脱氨后转变为丙酮酸，经糖原异生作用可生成糖，这类氨基酸称为生糖氨基酸。,糖代谢与蛋白质代谢的关系,脂类分解过程中产生较多的能量，可作为体内贮藏能量的物质。脂类与蛋白质之间可以相互转化： 脂类分子中的甘油 丙酮酸 脂肪酸,蛋白质,脂类代谢与蛋白质代谢的关系,糖与脂类物质也能相互转变：,糖代谢与脂类代谢的关系,糖,核酸,核苷酸,ATP UTP CTP GTP,能量和磷酸基团的供应,单糖的转变和多糖的合成,参与卵磷脂的合成,给蛋白质合成提供能量,AMP,辅酶、组氨酸等,Gly、Asp、Gln,嘌呤、嘧啶,蛋白酶,核苷酸、核酸的合成,蛋白因子,核苷酸、核酸的合成,核酸代谢与糖、脂肪及蛋白质代谢的关系,二、代谢的调节控制,高等动物就有4个水平上的调节方式： 酶水平、细胞水平、激素水平和神经水平。 对简单的单细胞生物，只能通过酶水平和细胞水平来调节细胞内的代谢。 在动物和植物体内，则出现激素调节机制，能使不同组织细胞内的代谢彼此协调。在高等动物则有完善的神经系统和传感器官，能感知周围环境的变化，并通过神经传递至大脑，大脑对得到的信息进行分析处理后发出指令至相应的细胞或激素分泌系统，从而进一步控制细胞内的代谢反应。神经水平的调节被认为是最高水平的调节。 细胞水平调节是最基本的调节，是从单细胞生物到高等生物都具备的调节方式。细胞水平的调节涉及3个方面：基因表达调控、酶活性调控和酶的区域化定位。,（一）酶的区域化定位,真核细胞内各代谢途径的酶定位,线粒体:丙酮酸氧化;三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化,细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;,细胞核:核酸合成,内质网:蛋白质合成;磷脂合成,（二）酶活性的调节,酶活性调节主要包括酶原激活、共价修饰、变构调节及酶的聚合与解聚调节等。,1、酶原激活,酶原是对机体自身保护的一种酶形式，又是一种酶的贮存形式，多见于动物进行食物消化的酶类，当机体代谢需要时，酶原被运输分泌至适当的部位激活后发挥催化活性。,胰蛋白酶原的激活,酶原激活遵循的原则,活化过程涉及选择性的水解， 在某些情况下只进行一次水解剪切。 多肽链产物可能分离，也可能保留在成熟的蛋白质中。 此过程可能由于分子量的显著变化而引起注意。 选择性水解的主要后果是新构象的形成，尤其是酶活性部位的形成。,2、酶的反馈调节,生物体内的反馈调节：是指反应系统中的产物或终产物对反应系列前面酶的影响作用。,（1）反馈抑制,反馈抑制是指在序列反应中终产物对反应序列前头的酶的抑制作用，从而使整个代谢反应速度降低，降低或抑制终产物生成速度。 受反馈抑制的酶一般为别构酶。,单价反馈抑制 在不分支的线性代谢途径中，一种末端产物就能起到反馈抑制作用，称单价反馈抑制。,二价或多价反馈抑制 在分支代谢途径中，会出现几个本端产物，限速酶活性可受两种或两种以上末端产物的抑制，这种情况称为二价或多价反馈抑制 。,主要有4种抑制机理 ：顺序反馈抑制、协同反馈抑制、累积反馈抑制、同工酶反馈抑制。,（2）前馈激活,前馈激活是指在一序列反应中，前面的代谢物对后面的酶的激活作用，结果促进了代谢反应的进行。,6一磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活,3、酶分子解离与聚合调节,一些寡聚酶通过亚基的聚合与解聚而表现出催化活性的不同，从而起到调节代谢的作用。 如碱性磷酸酶的两个亚基聚合时表现催化活性，而亚基离解时则发生构象变化而不表现活性。又如乙酸CoA羧化酶在有柠檬酸盐存在时，其20个单体聚集，表现出催化活性，当去除柠檬酸盐或加入丙二酰CoA和软脂酸CoA时，则引起单体解聚，表现出活力的下降。还有一些酶，单体聚集时不表现活力，而解聚时则表现活力，如cAMP与蛋白激酶的调节亚基结合后，使构象改变而解离出催化亚基表现催化活性，当催化亚基与调节亚基聚集时，则无催化活性。,4、共价修饰与级联放大,共价修饰有些酶分子肽链上的某些基团，通过共价联结或脱去一个基团从而改变酶的活性，基团的联结或脱去是通过另外的酶的催化而实现的，酶活性的这种调节方式称为共价修饰 。,常见的修饰方式有以下几种： 磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、腺苷酰化/去腺苷酰化、尿苷酰化去尿苷酰化、甲基化/去甲基化。,级 联 系 统,5、辅因子的调节,(1) 能荷的调节,能荷是指细胞内 ATP、 ADP、 AMP相对浓度关系，它们的相对含量影响糖酵解和三羧循环中关键酶的活性。能荷同样可以调节能量代谢反应氧化磷酸化的强度。,(2) NAD+NADH对代谢的调节,NAD+和NADH在细胞内参与能量代谢和氧化还原反应。NAD + NADH的比值变化可影响代谢速度。,三、基因表达调控,对于基因编码产物蛋白质分子来说，至少有以下几个环节可调节蛋白质在细胞内的浓度：基因激活、转录起始、转录后加工、 mRNA降解、蛋白质翻译、翻译后加工修饰及蛋白质降解等，任何一个环节的异常均会影响基因的表达水平。因此，基因表达调控是在多级水平上进行的复杂事件，其中转录起始是最基本的基因表达控制点。,(一）原核生物的基因表达调控,20世纪初，发现酶的诱导现象和诱导酶、阻遏作用和阻遏酶 。,酶的诱导现象由于底物存在而导致作用于该底物的酶合成的现象称酶的诱导。 诱导酶经诱导作用产生的酶称诱导酶。 阻遏作用、阻遏酶 产物阻遏酶合成的现象称为阻遏作用，这种酶称为阻遏酶 。,1961年， Monod 和 Jacob提出操纵子模型（operon model)，成功解释了酶的诱导与阻遏。并于1965年获得诺贝尔奖。,操纵子即为 DNA上控制蛋白质合成的一个功能单位，它包括结构基因和一个蛋白质合成控制部位，后者由操纵基因（O）和启动子（P）组成。结构基因表达一种或功能相关的几种蛋白，控制部位一般位于结构基因上游，操纵子中的控制部位可接受调节基因产物的调节。,1乳糖操纵子,大肠杆菌乳糖操纵子由启动子、操纵基因和3个结构基因Z、Y、A组成。Z基因编码一半乳糖苷酶，Y基因编码半乳糖苷透过酶，A基因编码-硫代半乳糖苷转乙酰基酶 。,Z,Y,A,P,I,结构基因,操纵序列,启动子,调节基因,mRNA,调节蛋白,O,mRNA,蛋白质,阻遏蛋白的负性调控,乳糖操纵子模型：没有乳糖时，结构基因的表达被抑制。,Z,Y,A,O,P,I,调节蛋白,乳糖操纵子模型：有乳糖时，结构基因的表达被诱导。,mRNA,半乳 糖苷酶,半乳糖苷 透过酶,半乳糖苷 转乙酰酶,当CAP与cAMP结合，形成cAMP CAP时，能结合于启动部位特定位点，引起RNA聚合酶结合位点的DNA片段构象变化，从而促进RNA聚合酶与启动子部位结合，促进转录的起始，使结构基因编码的3种酶表达加快。这种调节蛋白复合物cAMP CAP结合于启动部位后促进酶合成的调节称正调控。,乳糖操纵子的负性调节与CAP正调节两种机制协调合作。,当细胞中不存在诱导物时，阻遏蛋白结合于操纵基因上，阻止启动子与RNA聚合酶的结合，称为操纵子的负调控或酶的阻遏。 大肠杆菌内可表达一种调节蛋白CAP，称为降解物基因活化蛋白（CAP）。,Z,Y,A,O,P,I,乳糖操纵子模型-CAP的正性调控,活性CAP结合位点：可增加RNA聚合酶的转录活性,调节蛋白,2色氨酸操纵子,色氨酸操纵子属于酶合成阻遏型的操纵子，它包含5个结构基因，编码邻氨基苯甲酸合酶、邻氨基苯甲酸磷酸核糖转移酶、吲哚-3-甘油磷酸合成酶、色氨酸合成酶的亚基和亚基，这5个基因分别以E、D、C、B、A表示，在结构基因与操纵基因之间，有一个编码前导肽的L序列和衰减基因。色氨酸通过与阻遏蛋白结合而使无活性状态转为有活性状态，故称为辅阻遏物。 操纵子中的辅阻遏物一般是结构基因产生的酶合成反应的终产物或其结构类似物。,色氨酸操纵子,调节蛋白,色氨酸操纵子模型：有色氨酸时，结构基因的表达被抑制。,mRNA,蛋白质,E,C,A,O,P,I,B,D,L,色氨酸操纵子模型：没有色氨酸时，结构基因的表达被诱导。,色氨酸合成酶的亚基和亚基,色氨酸操纵子模型：衰减调控机制。,162个碱基对组成操纵子的前导序列； 其中有编码14个氨基酸短肽的ORF，序列中有两个相邻的色氨酸密码子； 此14个氨基酸短肽的ORF前有核糖体结合位点，表明该ORF可被翻译。,色氨酸操纵子模型：,衰减调控机制,164个核准苷酸的前导序列的后半段有4组反向重复序列：1，2，3，4，其中12，34，23之间均可形成发夹结构； 第4个反向重复序列后有7个重复的U，因此34之间形成的发夹结构实际上是一个不信赖于因子的转录终止子； 如转录过程中34之间的发夹结构能够同时生成，则RNA聚合酶就会停止转录而从mRNA上脱离下来。,色氨酸操纵子模型：,衰减调控机制,大肠杆菌色氨酸操纵子衰减机制,(二）真核生物的基因表达调控,1真核生物基因组结构特点,（1）基因组结构庞大 （2）单顺反子 （3）重复序列 （4）基因的不连续性,2真核生物基因表达调控的特点,活化的基因对核酸酶敏感，易被DNase I作用。 基因活化时出现DNA拓扑结构变化，RNA聚合酶前方的转录区DNA拓扑结构为正超螺旋，可促进组蛋白的释放；在RNA聚合酶后方的DNA则为负超螺旋，有利于核小体结构的再形成。 处于转录活化状态的基因甲基化程度降低。 组蛋白出现变化，如某些组蛋白含量和性质出现变化，还有组蛋白被乙酰化、泛素化的修饰现象存在。 正调节起主导作用。 转录与翻译分隔于不同区间进行。转录过程在核内进行，翻译则在校外进行。 转录后需进行剪接及修饰等加工过程。,3真核生物基因转录的激活调节,（1）顺式作用元件 真核生物基因中具有特定功能的一些保守的核苷酸序列称为顺式作用元件，如启动子、增强子及沉默子。 启动子：真核生物基因启动子是RNA聚合酶结合位点周围的一组转录控制组件。启动子包括至少一个转录起始点和一个以上的功能组件。 增强子：就是远离转录起始点 130 kb，能决定基因的时间、空间特异性表达、增强启动子转录活性的DNA序列。 沉默子：某些基因所包含的有负调节功能的序列称沉默子。,（2） 反式作用因子,反式作用因子也称为调控蛋白，能够结合于DNA，对基因表达起调控作用。 转录调控蛋白按功能可分为：基本转录因子和特异转录因子两类。 基本转录因子是RNA聚合酶结合启动子所必需的一组蛋白因子，它决定转录RNA的类型。 特异转录因子则决定个别基因转录的时间和空间特异性表达，通过结合于增强子或者沉默子发挥调控作用。,转录调节因子通常有两个与调控有关的结构域： 与DNA结合的结构域和与其他蛋白结合的结构域。,转录调节因子与调控有关的结构域,与DNA结合的亚结构形式,A锌指结构 B螺旋一转角一螺旋（HTH）结构 C亮氨酸拉链结构 D螺旋一突环一螺旋（HLH）结构,与其他蛋白结合的结构域,常见的这类结构域有3类：酸性活化结构域、富含谷氨酰胺结构域和富含脯氨酸结构域。,（3）转录因子的相互作用控制转录,四、激素对代谢的调控,激素是由动、植物的特定细胞或组织细胞合成，经体液运送至特定的部位调节各种物质代谢和显示生理活性的一类微量化学物质。激素对代谢的调节是通过对醇和其他活性物质合成的控制来实现的。,（一）激素的种类及功能,下丘脑,垂体,甲状腺,胸腺,肾上腺,胰腺,卵巢