中医药多种机制治疗心律失常的应用基础研究.ppt

1,中医药多种机制治疗心律失常的 应用基础研究,王硕仁 北京中医药大学东直门医院 中医内科学教育部和北京市重点实验室 国家中医药管理局心脉病证益气活血重点研究室 （北京 100700）,2,一.研究背景与问题 二.心律失常与心脏结构相关联的研究 三.扶正化瘀、参松养心胶囊对MI模型大鼠 心室重构和电生理的影响 四.讨论与结论,3,一.研究背景与问题 心律失常发生的三个主要电生理机制,1.自律性异常,3.折返激动,2.触发活动,4,心肌细胞电生理与离子通道蛋白,50多年来，心肌细胞电生理学经历了动作电位、离子流研究的功能研究时代，通道分子的结构研究时代和离子通道病的后基因组研究时代。 心肌细胞的离子通道有Na、K、Ca2，以及细胞间的缝隙连接、离子泵和交换体等。 郭继鸿心律失常新进展p43：浦介麟心脏离子通道,5,中医药学的整体观,功能与结构 没有健全的结构，就不 会有健全的功能。 反之，仅以功能为治疗 目的，忽视与功能密切 相关的结构，则功能的 缺陷也将难以恢复。 阳在外，阴之使也,局部与整体,6,通过对多种机制的整体性研究 会产生什么新的知识和新的发现？,7,二.心律失常与心脏结构相关联的研究,在病理条件下,开展： (1)心律失常与细胞通讯及缝隙连接蛋白 相关联的实证研究， （2)电生理改变与 心脏器官结构 组织纤维化,数学模型规律 研究,8,（一）建立两种左室重构和 两类心肌纤维化大鼠模型,9,模型1 移植结扎大鼠冠状动脉前降支致心肌梗死和心力衰竭模型离心性心室重构和修复性纤维化模型 模型2 对大鼠腹主动脉部分缩窄8周,致心室重构。 向心性心室重构和反应性纤维化模型,10,心脏结构改变 (1),模型组（造模后4周）,心肌Masson 染色 20,11,心脏舒缩功能改变与结构改变(2),模型1 AMI致CHF模型 EF89.64% EF29.72% 假手术 AMI8周,模型2 CAA致心室重构模型 EF93.92% EF84.70% CAA 4周 CAA 8周,12,组织水平的结构改变 (3),八周两类心肌纤维化大鼠模型、型胶原检测,13,心肌组织、细胞的改变 (4),A 假手术组 b MI模型组 图 CX43免疫组化染色光镜观察结果（1040）,14,MI大鼠心肌细胞通讯的改变 (5),15,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变 (6-1),自发心律失常 MI模型 CAA模型,16,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变 (6-2),在体和离体心脏经电刺激 心室纤颤阈值,持续时间 离散度增大 APD90延长,17,表1. 8周 MI模型左室室颤阈值及电刺激诱发室颤持续时间的比较 （Xs） _ 组 别 室颤阈值 15V 610V 1115V 1620V （V） 室颤时间（s）室颤时间（s）室颤时间（s）室颤时间（s） _ 假手术组 9.673.14 0 6.088.04 7.858.29 12.478.96 （n=7） 模型组 （n=7）4.331.63 16.5224.20 42.0656.52 42.8456.02 65.6147.59 _ 注：经非参检验（Kruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。,18,表2. 8周 CAA模型左室室颤阈值及室颤持续时间的比较 （Xs） _ 组 别 室颤阈值（V） 15V诱发 610V诱发 1115V诱发 1620V诱发 持续时间（s） 持续时间（s） 持续时间（s） 持续时间（s） _ 假手术组 13.801.07 0 0 1.150.33 4.280.42 （n=5） 模型组 5.670.42 0.470.28 8.343.67 16.586.37 13.523.78 （n=6） _ 注：经非参检验（Kruskal-Wallis Test），室颤阈值和各阶段电刺激诱发室颤持续时间两组间均有差异。,19,电生理功能与器官、组织、细胞结构改变 (6-3),单相动作电位实验结果-离散度,#,#,#,与同期假手术组比较 #0.01,20,数学模型规律的研究,将8周模型大鼠的超声心动检测数值：IVSs、 IVSd、 LVs、LVd、PWs、PWd做自变量， 8周模型大鼠病理染色左室心肌组织中胶原总面积、 型胶原、型胶原、/胶原比值做自变量， 分别与室颤阈值和单向动作电位ERP/APD90（离散度 指标）做应变量，进行多元线性逐步回归分析：,21,左室离心性重构、 左室向心性重构、 修复性纤维化模型 反应性纤维化模型,室颤域值与心脏结构Y=1.34+4.12X （P0.01,R=0.61。X：IVSd ） 室颤域值与心肌胶原 Y=11.30-0.005X （P0.01，R=0.59。X： COL),室颤域值与心脏结构 Y=23.85-5.61X3 （P0.01，R=0.78。X3 LVPWTd ） 室颤域值与心肌胶原 Y=23.95-0.004X1-0.1X3 （P0.01，R=0.877。X1:COL， X3: /),22,左室离心性重构、 左室向心性重构、 修复性纤维化模型 反应性纤维化模型,ERP/APD90与心脏结构 Y=0.97-0.096X1-0.029X2 （P0.01，R=0.95。 X1：LVPWTd，X2 ：LVDs ） ERP/APD90与心肌胶原 Y=0.71-137.37X1+0.002X2 （P0.01，R=0.90。X1: COL. X2:/),ERP/APD90与心脏结构 Y=1.21-0.18X3 （P0.01，R=0.73。X3 LVPWTs ） ERP/APD90与心肌胶原 Y=0.78-186.82X2 (P0.05，R=0.64。X2: COL),23,小 结,产生心律失常有三个主要电生理机制 产生心律失常也存在着非电生理机制 1.心脏重构：心肌增殖性重构（纤维化、细胞肥 大）和破坏性重构（CX43减少）。 2.心脏重构与电生理功能之间的内在函数规律。,24,三.扶正化瘀、参松养心胶囊 对MI模型大鼠心室重构和电生理的影响,卡托普利：12.5mg/片，治疗心室重构（阳性），治疗心律失常（观察）中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H31022986； 扶正化瘀胶囊：0.5g/粒，治疗心室重构（观察），治疗心律失常（观察）上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020074；(丹参、虫草粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子) 胺碘酮：0.2g/片 治疗心律失常（阳性），治疗心室重构（观察），杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字H19993254； 参松养心胶囊：0.4g/粒，治疗心律失常（阳性），治疗心室重构（观察），石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20030058；,25,（一）对心室重构的影响： LVMI、IVSd、IVSs、LVd、LVs,#,#,#,#,#,#,#,#,#,*,*,*,与模型组比较 *0.05，#0.01,与模型组比较 *0.05，#0.01,26,1.卡托普利抑制心室重构的作用最强； 2.扶正化瘀胶囊的作用等同于卡托普利 (P0.05)； 3.参松养心胶囊对心室重构有抑制作用，但弱于卡托普利(P0.05)； 4.胺碘酮各剂量对心室重构无作用。,#,#,#,#,#,#,#,#,与模型组比较 #0.01,27,对胶原的影响,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,#,与模型组比较 #0.01,与模型组比较 #0.01,28,假手术组Cx43 1040,模型组Cx43 1040,卡托普利组（）Cx43 1040,扶正化瘀胶囊组（）Cx43 1040,对缝隙连接蛋白CX43的影响,胺碘酮组（）Cx43 1040,参松养心胶囊组（）Cx43 1040,29,1.卡托普利、扶正化瘀胶囊、参松养心胶囊均具有一定的抑制心室重构和纤维化的作用， 2.参松养心胶囊在一定程度上减轻心梗后CX43的损伤和抑制心室重构和纤维化的作用，可能是该药抗心律失常的另一新药理机制， 3.胺碘酮各剂量对心室重构和纤维化均无作用。,30,（二）观察药、阳性药对8周MI模型大鼠 室颤阈值的影响,经非参检验（Kruskal-Wallis Test），左室室颤阈值各组之间均有差异。 根据“样本均秩”的大小，用药八周后各药物提高室颤阈值的效果： 胺碘酮组（18.332.58 ）V1/3胺碘酮+扶正化瘀胶囊合用组（12.504.28）V1/3胺碘酮组（11.173.06）V假手术组（9.673.14）V参松养心胶囊组（9.173.67）V扶正化瘀胶囊组（7.331.37）V卡托普利组（6.831.60）V模型组（4.331.63）V。,31,（二）观察药、阳性药对MI模型大鼠 电生理离散度的影响,与模型组比较 *0.05，#0.01,#,*,#,#,#,#,*,#,#,#,#,#,#,#,32,四.讨论与结论,1.产生心律失常具有三个主要电生理机制，同时心律失常的发生也与心脏器官和其组织、细胞结构有关：具有微观组织的整体性。 2.新药理作用：原无治疗心律失常作用的扶正化瘀胶囊和卡托普利抑制心梗大鼠心肌重构同时，对模型大鼠室颤阈值和单向动作电位的离散度也具有减小作用。,33,3.新药效作用:参松养