以降低心血管事件为核心的调脂治疗.ppt

以降低心血管事件为核心的 调脂治疗,中国医科大学附属第一医院 胡 健,近10年美国的心脏病死亡率下降,Lloyd-Jones D, et al. Circulation 2010;121:e46-e215.,从1996年到2006年，由冠心病导致的年死亡率下降了36.4%,降低心血管事件 不同干预措施对冠心病死亡率降低的贡献,N Engl J Med 2007;356:2388,危险因素的控制 风险下降44%,11%,10%,对AMI或PCI后的2级预防(包括他汀),对AMI和UA的早期干预,9%,7%,4.9%,3.7%,治疗心衰,治疗高血压,他汀一级预防,慢性心绞痛的患者CABG治疗,慢性心绞痛的患者PCI治疗 (1.3%),吸烟 11.7% 收缩期血压 20.1% TC 24.2% 体力活动 5.1% BMI -7.6% 糖尿病 -9.8%,不同降胆固醇治疗对冠心病死亡率的影响,Bucher HC, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:187,1.他汀类药物组（13个试验） 2.烟酸类药物组（2个试验） 3.贝特类药物组（12个试验） 4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验） 5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验） 6.激素类药物组（8个试验） 7.饮食控制治疗组（16个试验）,共计59个临床试验，涉及17万余名受试者依降脂治疗方法分7大类干预组,只有他汀降低冠心病死亡和总死亡,他汀类药物组冠心病死亡率明显降低 他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69 非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03,他汀类药物组能显著降低总死亡率 他汀组全因死亡危险比为0.79(95% CI0.71-0.89) 非他汀组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86 -1.25),二者相比较具有显著性差异（P=0.02）,Bucher HC, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:187,LIPS,LCAS,FLARE和LiSA荟萃分析,Ballantyne et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:6775,LIPS, Lescol Intervention Prevention Study LCAS, Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study FLARE, Fluvastatin Angiographic Restensosis Study LiSA, Lescol in Severe Atherosclerosis,氟伐他汀明显减少心源性死亡和全因死亡,他汀的发明是人类冠心病治疗的奇迹,年份,4S,1994,1995,1996,1998,2001,2002,2004,2005,2008,2009,2010,WOSCOPS,CARE,LIPID,MIRACL,HPS PROSPERLIPS,A-Z PROVE-IT,CARDS TNT IDEAL,GISSI-HF SEAS ENHANCE JUPITER DECREASE III,AURONA NAPLES II ARMYDA-RECAPTURE ARBITER 6- HALTS,ACCORD,2006,ASTEROID SPARCL,降低冠心病的发生：25-30% 降低全因死亡：30% 降低卒中的发生：25-30%,目前全球每天有3千万人在服用他汀,Endo A. Nat Med. 2008 Oct;14(10):1050-2,目前调脂治疗领域仍在探讨的问题,他汀多效性的价值 关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来,目前调脂治疗领域仍在探讨的问题,他汀多效性的价值 关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来,不同降脂药物的临床预后不同,PRIME研究：同样降低LDL-C，他汀更明显减少事件。 与未治疗的高血脂组比较,他汀治疗组的全因死亡危险比为0.49(p=0.031),贝特治疗组危险比0.65(p=0.046) 与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低10年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。,Virginie Gardette et al. Am J Cardiol 2009;103:381386,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005,45:89-118,他汀降脂的同时，产生降脂外的多效性,DECREASE III,高危手术患者短期应用氟伐他汀对 围手术期心脏事件的影响,研究结果在2008年9月ESC上公布 2009年在新英格兰杂志发表 作为2009年围手术期心脏管理指南 制定的重要循证证据,前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,他汀的多效性改善预后循证证据,Pter K et al.JAMA2004;291:2092-99.,DECREASE III,研究背景,40.000.000,133.000,950.000,19.000,每年非心脏手术人数,围手术期心源性死亡(0.3%),每年非心脏的血管手术,围手术期心源性死亡(2%),围手术期心脏事件高发,围手术期心脏事件高发的可能原因,DECREASE III,炎症: 斑块破裂的“催化剂”,腹主动脉瘤患者手术过程CRP及IL-6变化,CRP(mg/l),IL-6(mg/l),7.510.09,时间,手术前,5.75.18,血运再通5 min,血运再通6小时,血运再通24小时,血运再通48小时,血运再通72小时,血运再通96小时,3.34.32,6.35.82,102.527.25,151.042.32,168.750.37,145.050.32,16.17.05,111.543.21,205.2120.16,Kucukakin yr .Journal of Pineal Research 2008;44,426-31,围手术期心梗的发生机制,研究假设,DECREASE III,他汀的抗炎作用可能阻止手术应激引起的斑块不稳定，而不依赖于其降低胆固醇作用。,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,氟伐他汀缓释片（参考）,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,1,10,0.1,Hazard ratio,100,0.01,血管手术中不同他汀停用后心血管事件发生情况,患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为3天（四分位距2.78）,Schonten O ,et al. Am J Cardiol 2007;100:316 320,选择氟伐他汀钠缓释片的原因,氟伐他汀缓释片停用后心血管事件 相对较少的原因分析,可能原因是缓释剂型的他汀 延长了他汀多效性的作用时间,Schonten O ,et al. Am J Cardiol 2007;100:316 320,“DECREASE III 中选择氟伐他汀缓释片是因为术后病人可能有1-2天不能服用口服药物，而氟伐他汀缓慢释放的特点延长了药物的作用时间，可以在术后禁食期提供药物保护”。,“另外我要特别指出的是：手术期间用很多药物， 很多与普通他汀是同一代谢通路，而氟伐他汀有一个 特殊的代谢通路，围手术期在用药时要更加关注患者 的安全性，关注药物相互作用”。,Don Poldermans,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,研究设计,入选患者 随机分为,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,中位37天,手术,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,至少1个月,主要终点:术后30天内发生心肌缺血,次要终点:术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,497名行非心脏的血管手术患者，入选时均未应用他汀,DECREASE III,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,抑制炎症反应-短期减少心脏事件,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,DECREASE III研究:血管手术(非心脏)患者,术前中位应用氟伐他汀缓释片80mg 37天,他汀有效改善内皮功能,Tomizawa A et al. International Journal of Cardiology Received 28 August 2008; accepted 13 December 2008,氟伐他汀较瑞苏伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势,FMD: 超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能,氟伐他汀30mg vs. 瑞舒伐他汀2.5mg，治疗3个月,他汀联合CCB可以进一步减轻冠脉痉挛,Yasue et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:17428,0,25,50,75,100,CCB联合氟伐他汀治疗,单纯CCB治疗,冠脉痉挛发生率,100% 31/31,100% 33/33,48.4% 15/31,78.8% 26/33,基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例 治疗6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例,P0.0001,P=0.0110,P=0.0231,76个RCT荟萃分析，比较不同他汀的 多效性作用对事件终点的影响,同样的LDL-C降低幅度（调整了LDL-C的降幅差异） 氟伐他汀的多效性作用更多的参与心血管死亡的降低,OR(95%CI),普伐他汀与对照组,0.78 (0. 65-0.93),OR(95%CI),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,阿托伐他汀与对照组,氟伐他汀与对照组,辛伐他汀与对照组,洛伐他汀与对照组,瑞舒伐他汀与对照组,0.80 (0. 65-0.96),0.61 (0. 41-0.88),0.74 (0. 56-0.98),0.73 (0. 43-1.22),0.88 (0. 73-1.06),不同他汀,Mills EJ.Received 6 April 2010 and in revised form 23 August 2010,氟伐他汀多效性：治疗后与最低死亡风险最相关,Mills EJ, et al . QJM. 2010 Oct 7,贝叶斯可能性分析: 调整LDL-C的降幅差异后， 评估不同他汀与最低死亡风险相关的可能性,目前调脂治疗领域仍在探讨的问题,他汀多效性的价值 关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来,R3i国际指导 委员会委员,剩留心血管风险,降低残余风险的关键： 对目前心血管疾病预防理念和治疗模式的变更；如何更大程度地进一步降低动脉粥样硬化相关疾病的心血管事件风险。 对sdLDL-C、HDL-C关注的临床意义？,60,70,80,90,100,110,120,130,140,中等,严重,LDL-C,10,20,30,40,50,中等,严重,sd LDL-C,40,50,60,70,80,90,100,中等,严重,大LDL-C,mg/dl,mg/dl,mg/dl,Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2008;15:250-260.,严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%, p0.0083,sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇,sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关,严重冠脉粥样硬化患者sdLDL增加明显,ARBITER 6- HALTS 研究 （HDL And LDL Treatment Strategies）,363例接受长期他汀治疗且LDL-C均100mg/dl的患者，随机接受依折麦布10mg/日或缓释烟酸2000mg/日，随访14个月。,Taylor AJ, et al. N Engl J Med 2009;361:2113-22.,烟酸组HDL-C增高18.4%,烟酸组颈动脉内膜中层厚度逆转,烟酸组主要不良心血管事件发生率低,依折麦布组LDL-C降低19.2% 降到66mg/dl,对LDL-C的干预带来显著的临床获益 同时应关注对HDL-C的干预,全面干预血脂谱 联合治疗,他汀联合贝特 优点：明显改善各个血脂谱,达标率（）,任景怡，陈红,，罗宁. 中华心血管病杂志 2005 ; 33:122,*,*,*与辛伐他汀比较， P0.05,缺点： 不良反应可能增加，部分患者不耐受 需严密监测 对终点的影响： ACCORD血脂分支研究,全面干预血脂谱 联合治疗,联合吉非贝齐后不同他汀血药浓度（AUC）增加的倍数,Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81.,干预方式： 5518例患者开放标签接受辛伐他汀20-40mg/日的治疗 2765 随机接受非诺贝特54-160mg/日（剂量根据eGFR水平调整） 2753 随机接受安慰剂 入选患者的血脂水平： 60 LDL-C 180 mg/dl HDL-C 55 mg/dl 女性/黑人; 50 mg/dl 其它 TG 750 mg/dl 未经治疗; 400 mg/dl 治疗 随访时间： 4-8年（平均4.7年） 主要终点： 首次发生主要心血管事件 (非致死性心梗，非致死性卒中，心血管死亡),ACCORD 研究血脂分支设计 探讨联合贝特治疗患者是否更多获益,ACCORD STUDY GROUP.N Engl J Med 2010. on March 14, 2010,ACCORD血脂分支研究结果,ACCORD STUDY GROUP.N Engl J Med 2010. on March 14, 2010,HR:0.92. 95%CI:0.79-1.08,P=0.32,HR:0.91. 95%CI:0.75-1.10,P=0.33,主要终点,总死亡率,扩展的主要心血管终点,心血管原因死亡,Ann Inten Med 2009,系统评价了联合治疗（他汀联合烟酸、贝特、胆 酸螯合剂、依折麦布、omega3饱和脂肪酸）和单药治 疗对血脂异常的有效性和可能的风险。102项研究符合 入选标准，分析了高危患者中他汀联合治疗和高剂量 他汀单药治疗的效果差异。,Ann Inten Med 2009,有限的资料提示：与高剂量他汀类药物单用相比，联合治疗并不改善临床预后 低质量（Very-low-quality）的证据提示statinezetimibe使LDL-C的达标率略高,全面干预血脂谱 选择全面干预血脂谱的他汀,氟伐他汀钠缓释片80mg,Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.,纳入1674例患者的III期注册研究汇总分析,氟伐他汀钠缓释片与辛伐他汀比较 对sdLDL的影响,Bevilacqua M, et al. Advances in Therapy 2005,22:527-542.,idLDL (中等密度的LDL),sdLDL (小而致密的LDL),94例2型糖尿病患者经过1个月的生活方式干预之后，随机接受氟伐他汀钠缓释片（80mg/d，n=48）或辛伐他汀（20mg/d，n=46），治疗2个月。,单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月,-4,-2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HDL-C,较基线变化率%,12,-2,氟伐他汀80mg(n=50),阿托伐他汀20mg(n=50),与阿托伐他汀比较， p0.01 、+ p0.05,*,5,-3,apo A-I,+,Bevilacqua M, et al. Current