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他汀类循证医学最新进展,洪绍彩 中国人民武装警察部队广西总队医院,抗动脉粥样硬化， 他汀自然界送给人类的礼物,1976年，生物化学家Endo经过6000多次实验，在真菌培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物ML-236B，即后来的美伐他汀,美伐他汀Mevastatin C23H34O5,随后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比， 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者， 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀抗动脉粥样硬化的基石地位,AMYDA- RECAPTURE NAPLES-II,证实了他汀在卒中二级预防的作用,证实PCI术前负荷他汀可预防心血管事件,2009 JUPITUR,他汀在心血管事件一级预防,强化他汀治疗,冠心病二级预防强化他汀研究,High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Disease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older,高剂量阿托伐他汀持续降低65岁老年冠心病患者的心血管风险 （ TNT-65岁的老年CV负担亚组）,TNT研究65岁的老年CV负担亚组： 他汀强化治疗使老年CHD者持续获益,首次 心血管事件,第三次 心血管事件,所有心血管事件 相对风险降低%,第二次 心血管事件,第四次 心血管事件,第五次 心血管事件,Nanette Wenger et al. 2009 ACC会议,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,TNT研究中年龄65岁的稳定性CHD患者，n=3809,2009年他汀最新荟萃分析发表,2009他汀荟萃分析涵括25个他汀研究，155,613名患者。此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究（2005年CTT荟萃分析的14个他汀研究均为安慰剂对照研究）,2009年他汀荟萃分析继续肯定 他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther. 2009;31:236-244,每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23%,09加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南 提出更积极的降胆固醇治疗方案,高危患者的血脂管理不设起始值 胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应50%,Can J Cardiol 2009;25(10):567-579,他汀用于围手术期,稳定型CHD,围手术期,TNT,IDEAL,4S,CARE,ACS/PCI术后,一级预防,ASCOT,CARDS,JUPITER,PROVE IT,MIRACL,A to Z,ARMYDA,NAPLES,DECREASE III,NAPLES II：单次高负荷阿托伐他汀 对围手术期心肌梗死的影响,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI 未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP）,术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名）,术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名）,阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量),择期 PCI,术后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN (围手术期心梗),J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB 3UNL患者的百分比,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀组 (n= 338),对照组 (n = 330),p 0.001 (OR = 0.56; 95% CI = 0.40-0.78),%,cTnI 3UNL患者的百分比,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,造影前12小时： 阿托伐他汀 80 mg 造影前2小时: 阿托伐他汀 40 mg （n= 229例）,行冠脉 造影,造影前 12 hrs、2hrs 安慰剂 （ n=228例）,主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期 (30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者 (n=457),阿托伐他汀40mg/d,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,PCI 阿托伐他汀 （n= 192例）,PCI 安慰剂 （ n=191例）,74人因选择药物或旁路移植术被剔除,ARMYDA-RECAPTURE ：评估长期他汀治疗者PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效,30天主要终点和联合主要终点,8.9,9.4,P=0.037,%,联合主要终点,3.7,0,3,6,9,12,心脏死亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰剂,0.5,0.5,3.7,PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,0,1,2,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀 *,0.18 (0.10-0.81),多个支架,1.8 (0.48-7.0),* P=0.026,多因素分析显示：术前服用 阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82%,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III (DECREASE III). Presented by Dr Don Poldermans (Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands),DECREASE III 研究,目的:评价在围手术期间应用氟伐他汀对准备进行血管手术（非心脏）患者心肌缺血事件发生率的影响; 对象:497例,平均65.7岁，既往均未接受过他汀治疗，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动脉重建。 方法:术前37天，分别开始接受氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰剂（n=247）治疗，术后继续治疗至少1个月。,DECREASE III 研究,氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率和 心血管死亡与非致死性心梗联合终点,事件发生率（%）,10.9%,18.9%,10.1%,4.8%,P=0.016,心肌缺血,心血管死亡与非致死性心梗联合终点,氟伐他汀80mg/d(n=250),安慰剂(n=247),P=0.039,研究结果,0,5,10,15,20,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREASE III 研究,氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率47% 降低心血管死亡与非致死性心梗联合终点52%,研究结果,结论,进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生，而且不会增加不良反应的发生率。,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREASE III 研究,新预测/干预指标 (CRP)与临床,CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,应用瑞舒伐他汀后， LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系,JUPITER-亚组分析,JUPITER-亚组分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP2 mg/L获益更多,LDL 70 mg/dL 或 hsCRP 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84),LDL 70 mg/dL 和 hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰剂 HR 1.0 (referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件风险,随访时间（年）,CARDS - CRP分析结论,糖尿病患者他汀治疗可显著降低CRP 患者CRP基线水平并不能预测CV事件风险,平均四分位数区间 *个体变化(within-person change),AHA2009：Valentine Charlton-Menys Presentation No: 823,SPARCL CRP分析显示：高水平CRP预示主要心脏事件风险增加，但与再发卒中风险无关,COR: 主要心脏事件 包括心脏死亡和心脏病发作（cardiac death or heart attack） *根据年龄、性别、吸烟、糖尿病、登记事件、登机事件时间、地理区域和人种校正,CRP 1 mg/L(Reference, n=330),基线CRP水平较高，可预示心脏死亡或心脏病发作风险 但与再发卒中风险无关,AHA2009：Peter Ganz Presentation No: 5624,2009 TNT-生化指标亚组分析： CRP未能预测未来心血管事件风险,TNT-生化指标亚组分析评估了18种新的生化指标，包括LDL-C、CRP、血压等指标,LDL-C,CRP,对心血管风险的预测价值,干预残余风险,Framingham心脏研究：CETP活性降低具有升HDL作用，但却升高CVD风险,Circulation.2009;120:2414-2420,1987-1990入选社区无CVD的常规体检320例，随访平均15.1年。 多因素分析校正了标准危险因素（包括HDL-C）。结果显示CETP 活性与CVD事件风险呈负相关，p=0.0004,CETP：胆固醇酯转运蛋白,无血管疾病生存率%,年,CETP抑制剂-Torcetrapib,临床试验: ILLUMINATE、RADIANCE 和ILLUSTRATE研究 利用冠脉血管内超声或高分辨率超声检测torcetrapib单用或与阿托伐他汀合用对冠状动脉或颈动脉粥样硬化斑块的影响; 结论: torcetrapib治疗未能达到预期的抗动脉粥样硬化的效果。,通过CETP抑制剂升高HDL的 新干预手段可能行不通,Circulation.2009;120:2414-2420,研究中CETP活性与HDL-C水平呈适度的负相关，CETP活性降低又与CVD风险升高相关。这些结果一旦确定，通过CETP抑制剂降低CVD风险的策略将出现问题。,ACCORD强化降脂研究,研究目的:比较在有心血管病高危风险的II型糖尿病人，联合使用贝特类药物和他汀类药物治疗与单用他汀类药物治疗在改善心血管事件方面的作用。 入选人群：77个中心，5518例高风险2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2个心血管病风险因素,ACCORD强化降脂研究,试验方法：随机分为单用辛伐他汀组VS辛伐他汀+非诺贝特，平均随访4.7年 初级终点:主要心血管事件（非致命性心脏病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。 次级终点:包括初级终点事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。,ACCORD强化降脂研究结果(一),高TG和低HDL-C的患者心血管风险增加，应该引起高度重视 TG2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L的患者心血管风险增加70%（绝对风险为17.3% vs. 10.1%）； 患者的LDL-C控制良好，治疗后的LDL-C均值为0.9mmol/L，但是发生心血管事件的风险增加。,ACCORD强化降脂研究结果(二),对于接受他汀治疗的高TG和低HDL-C患者，非诺贝特减少心血管事件 对于合并血脂异常（TG 2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L ）的T2DM患者，非诺贝特与