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文档简介
1,2.2.2 吡啶(Pyridine)及其衍生物,吡啶及其衍生物是一类比哌嗪类应用更为广泛的重要的医药中间体, 广泛应用于药物的合成,可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。,2,非尼拉敏Pheniramine 别名: 苯吡丙胺,抗感明,屈米通,Prophenpyridamine,Trimeton 丙胺类抗组胺药,镇静作用弱。 用于皮肤粘膜、过敏性疾病,对眼部过敏性疾病好。,3,一 吡啶 Pyridine,(1)性质,又称杂氮苯,无色或淡黄色有吸湿性的液体,有很苦的特殊臭味。 溶于水、醇、醚等多种有机溶剂。 易燃、易爆。 分子式:C5H5N, 分子量:79.101, 结构式:,4,有毒,能使神经中枢麻醉; 极臭,空气中含量达310-5时,大部分人便不能忍受。吡啶的基本物性数据如下:,5,(2)用途,医药工业用于制磺胺、合霉素、VA、可的松以及驱虫药、局部麻醉药等;,印染的稳定剂、合成橡胶促进剂、涂料溶剂、合成树脂的缩合剂; 重要的有机合成原料和溶剂; 制造乙烯吡啶、杀虫剂、除草剂等。,6,(3)吡啶生产工艺,煤焦油分离法 焦炉煤气经硫酸洗涤、氨水中和得粗吡啶,再经加热脱渣得水吡啶。 水吡啶用纯苯恒沸脱水,得无水吡啶; 蒸馏,截取110-120馏分,再精馏,即得纯吡啶。,7,焦炉煤气中吡啶及其同系物的含量约为0.4-0.6g/m3。 合成吡啶工业化以后,由焦炉煤气回收吡啶的量仅占很小的比重, 在我国占一定比例。,8,由乙醛、甲醛和氨的气-固相催化反应,乙醛、甲醛和氨进行气-固相催化反应,可得吡啶与3-甲基吡啶的混合物。 Al2O3为主催化剂、金属氧化物为助催化剂。,9,工艺过程 乙醛、甲醛和氨进入装有催化剂的反应器,反应温度约370, 反应后的气体经过萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶,总收率约60%, 其中吡啶为40-50%、3-甲基吡啶为20-30%,二者的比例取决于甲醛、乙醛的比率。,10,反应可通过添加甲醇来提高产率。,注意:进料中甲醛、乙醛的比例大大超过理论量,以防止2-甲基吡啶和4-甲基吡啶的产生,因为3-甲基吡啶和4-甲基吡啶的沸点仅相差1,4-甲基吡啶的带入将使3-甲基吡啶的精制非常困难。,11,用丙烯醛代替甲醛、乙醛则3-甲基吡啶的收率可达40-50%。,12,以四氢化糠醇为原料,四氢化糠醇与氨反应,再脱氢。,在化学合成法中,采用醛(甲醛、乙醛)生产吡啶是最重要的工业方法。,13,二 2-甲基吡啶 2-Methylpyridine,(1)性质,别名-皮考林,无色油状液体,有吡啶臭味,易溶于水,能与醇、醚混溶。毒性与吡啶基本相同。 分子式:C6H7N, 分子量:93.13, 结构式:,14,基本物性数据如下:,15,(2)用途,2-甲基吡啶可用于制取2-乙烯吡啶、长效磺胺、抗矽肺病药、牲畜驱虫药、家禽用药、有机磷解毒剂、局部麻醉剂、泻药等。,用于生产氮肥增效剂(N-Serve)、胶片感光剂的添加物、染料中间体和橡胶促进剂等。,16,(2)合成,煤焦油分离法 由煤焦油分离所得的粗吡啶、先脱渣得水吡啶,再在填料塔内进行常压蒸馏,并用纯苯与水共沸蒸馏脱去吡啶中的水; 截取100120、120160吡啶馏分,再将120160吡啶馏分进行精馏,截取126-131馏分,即为2-甲基吡啶。,17,乙醛合成法,乙醛与氨进行气相反应而得,其反应式:,18,乙醛 氨,常压、350-500,Al2O3为催化剂,2-甲基吡啶,4-甲基吡啶,收率40-60%,气体,含量:99.2%,工艺过程,19,乙醛与氨气相反应与乙醛、甲醛和氨气相反应所用的催化剂基本相同, 可以设计一套装置进行两种反应的生产, 意大利Montecation公司就有一套装置生产4种产品。,20,乙炔法,由乙炔和氨进行催化反应,主要产品为2-甲基吡啶和4-甲基吡啶,同时有乙腈副产物生成。,21,乙炔与乙腈在120-180、0.8-2.5MPa、钴化合物为催化剂,反应得到2-甲基吡啶。,22,乙烯与氨反应,乙烯通入含二价钯盐的氨水中,生成2-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶的混合物。,23,析出的金属钯,由于反应液中添加的二价铜盐使其氧化成二价钯盐。,形成的亚铜复盐,经加氨后遇空气氧化成二价铜的复盐。,24,产物组成(1t产物) : 2-甲基吡啶0.8t, 2-甲基-5-乙基吡啶0.2t。 消耗定额: 乙烯1.5t、 氨0.6t 合理消耗的钯。,25,乙烯与氨气在反应器反应后,进入气提塔,通入N2气提, 气提气经冷却分出氨和N2,催化剂和冷凝液。 催化剂去再生塔再生后循环使用。 冷凝液经萃取、精馏(4个精馏塔)。,26,精馏塔制得产物: 2-甲基吡啶、 2-甲基-5-乙基吡啶。 另外一些副产物如4-甲基吡啶和二甲基吡啶等。 2-甲基吡啶与2-甲基-5-乙基吡啶比例与反应时间、压力、催化剂的浓度等有关。,27,丙酮与丙烯腈反应,丙烯腈与过量的丙酮以伯胺及弱酸催化、在180及2.2 MPa(表压)条件下进行液相反应,主要得到单氰乙基产物。 后者在H2流下经过含钯催化剂的气相反应器,经氰基的还原、环化及脱氢,得到2-甲基吡啶。,28,三 3-甲基吡啶 3-Methylpyridine,(1)性质,无色油状液体,有不愉快的气味,能与水,乙醇、乙醚混溶。 别名:-甲基吡啶、3-皮考林。 分子式:C6H7N, 分子量:93.13, 结构式:,29,基本物性数据如下:,30,有毒,液体和蒸气刺激皮肤和粘膜,能使神经中枢麻醉,可引起流泪、咳嗽、不适、眩晕、头痛、疲劳、呼吸频繁、四肢震颤、麻醉和昏睡等症状。 110-6以下时即有强烈的恶臭、3010-6时即开始令人难以忍受,但致命的情况不多。 当皮肤接触时,发生独特的炎症,使皮肤脱脂并致皮裂,并伴有剧烈的灼痛。 生产现场最高允许浓度为510-6。,31,(2)用途,3-甲基吡啶主要应用于合成烟酸、烟酰胺、维生素B6 、尼可拉明和强心药等,,农药、 饲料添加剂、 香料等领域。,32,(3)合成,从煤焦油副产中回收 吡啶和甲基吡啶分布于焦炉煤气、粗苯和焦油中,粗吡啶先脱渣得水吡啶;水吡啶在填料塔内进行常压精馏,并用纯苯与水共沸蒸馏脱水;截取110-120、120-160,再将120160吡啶馏分进行精馏,截取138-145馏分,即为3-甲基吡啶产品。,33,乙醛、甲醛与氨反应,国内的主要生产装置有两套: 一套是2000年由美国瑞利公司与南通醋酸化工厂合作建设的 1.1万吨/年吡啶系列产品生产装置,其中3-甲基吡啶产能3000吨/年; 南京红太阳集团的8000吨/年吡啶及下游系列产品生产装置,其中 3-甲基吡啶产能为10002000吨/年。 也有一些小规模装置,产量很低;产品质量也不佳。,34,以乙醛、甲醛、氨为原料合成该法是3-甲基吡啶的主要合成方法。 原料配比为乙醛、37%甲醛和氨=1.648:1.665:3.096(mol),加入装有SiO2-Al2O3-Bi2O3催化剂的反应器中,反应温度432 左右,反应后的气体经萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶,总收率60 %,其中 吡啶为40 %50 % ,3-甲基吡啶为20 %30 % ,两者的比例取决于原料中甲醛、 乙醛的比率。,35,丙烯醛与氨反应,丙烯醛与氨反应主要产生3-甲基吡啶及少量吡啶。反应式:,36,四 4甲基吡啶 4-Methylpyridine,(1)性质,无色或淡黄色油状液体,具有吡啶碱气味,能与水,乙醇、乙醚混溶。 有毒,毒性与吡啶相当, 别名: -皮考林。 分子式:C6H7N, 分子量:93.13, 结构式:,37,基本物性数据如下:,38,(2)用途,可用于生产药物异烟肼、解毒药双复磷和双解磷; 有机合成原料和溶剂; 用于杀虫剂、染料、橡胶助剂和合成树脂的生产。,39,(3)生产,硅铝催化剂,乙醛与氨反应制得。,40,五 多甲基-吡啶,(1)2,5-二甲基-吡啶 2,5-Dimethylpyridine, 又称2,5-二甲基氮杂茂,结构式:,41,(2)2,6-二甲基-吡啶 2,6-Dimethylpyridine,(3)3,5-二甲基-吡啶 3,5-Dimethylpyridine,42,(3)2,4,6-三甲基-吡啶 2,4,6-Trimethylpyridine,43,六 4-乙基吡啶 4-Ethylpyridine,(1)性质,微黄色油状液体,有令人不愉快的气味。沸点169.6-170.0(0.1MPa),相对密度0.9404(22),折射率1.5029(18),闪点47。 微溶于水,溶于乙醇、乙醚和吡啶。 有毒,易经皮肤吸收,对皮肤和粘膜有刺激性。,44,别名:-乙基吡啶, 分子式:C7H9N, 分子量:106.15, 结构式:,(2)用途 可用于合成药物,也可用于合成农药,有机中间体。,45,(3)合成,由吡啶与乙酐在锌粉存在下反应制得。,46,工艺过程 在反应锅中,分次将锌粉加入乙酐和无水吡啶的混合液中,反应剧烈放热,用水浴冷却,保温25-30。每次加锌粉后,都搅拌回流0.5h。 反应物冷却后,用40%氢氧化钠溶液缓缓中和, 经水蒸气蒸馏,馏出物用固体氯化钾饱和,分出桔红色有机层, 水层用氯仿萃取,将有机层和萃取液合并进行分馏,先蒸出氯仿,吡啶和水,再收集145-165馏分;再重新分馏,收集165-167馏分。即为4-乙基吡啶成品,收率约35%。,47,七 2-乙烯基吡啶 2-Vinylpyridine,(1)性质,别名:2-乙烯基氮杂苯, 无色液体,沸点159-160,50-55(533Pa),相对密度0.9985(20),折射率1.5495,闪点46。 微溶于水,极易溶于乙醇、乙醚和氯仿,溶于苯、丙酮。 有催泪性、有毒。 分子式:C7H7N, 分子量:104.14,结构式:,48,(2)用途,可制得聚2-乙烯吡啶,再经氧化得到防治矽肺病的药物克矽平;也是血管扩张药物培他啶盐酸盐的中间体。 在有机合成上为中间体,可与丁二烯、苯乙烯共聚,可制得乙烯基吡啶改性的乳胶;也用于粘接剂。,49,(3)生产, 2-羟乙基吡啶脱水法,工艺过程:将2-羟乙基吡啶和NaOH投入脱水锅中,缓缓加热到95-100,保温反应2h,降温到40,分去水层,油层减压蒸馏,收集60-75(2.27 kPa)的馏分,得2-乙烯基吡啶。,50, 2-甲基吡啶-甲醛合成法,由2-甲基吡啶与甲醛反应,反应式:,51,方法一 配料比:2-甲基吡啶:甲醛:NaOH溶液(50%)=1:0.4:0.1。 2-甲基吡啶和甲醛混合均匀,经柱塞泵打入管式反应器,控制流量使反应液停留时间为8min,保持压力9.08MPa,温度2502,进行加成反应,得2-羟乙基吡啶溶液,收率30%。,52,反应液回收未反应的2-甲基吡啶,加入50% NaOH溶液洗涤,精馏后再用。 剩余液中加入40%NaOH溶液,加热回流脱水,然后减压蒸馏,收集70(8.0 kPa)以上的馏分,得粗品2-乙烯基吡啶; 当温度达160时停止收集,再进行精馏,收集70(2.67kPa)以上的馏分,即得精品2-乙烯基吡啶,收率30%,含量98%以上。,53,方法二 配料比:2-甲基吡啶:甲醛(36%)=1:0.57, 2-甲基吡啶、甲醛加入耐压反应罐,通氮同时开动搅拌器,加热至125、压力约0.4 MPa,反应20h后,减压蒸馏,收集130-145(2.1kPa)馏分,得2-羟乙基吡啶,收率45%。,54,2-羟乙基吡啶:NaOH = 1:0.05。 2-羟乙基吡啶加入反应罐,在搅拌下慢慢加入NaOH,缓缓加热到95-100,保温反应2h后降温至40,加NaOH脱水,弃去水层。 油层减压蒸馏,收集60-75(2.3 kPa)的馏分,得2-乙烯基吡啶,收率25%。,55,4-乙烯基吡啶(4-Vinylpyridine),56,八 哌啶 Piperidine,(1)性质 别名六氢吡啶、一氮六环、六氢氮杂苯,无色易燃液体,具有类似胡椒的气味。溶于水、乙醇、乙醚、苯和氯仿等。 强有机碱,与无机酸作用生成盐。 能随水蒸气挥发,有腐蚀性,密封于阴凉干燥处。 分子式:C5H11N, 分子量:85.15, 结构式:,57,基本物化性质如下:,58,(2)用途 作为药物中间体可用于制造局部麻醉药、止痛药、杀菌剂、润湿剂。 有机合成中间体、还可作环氧树脂的固化剂、橡胶硫化促进剂等。,59,(3)合成,胡椒碱分解 哌啶存在于胡椒中,由胡椒碱分解可得胡椒酸和哌啶。反应式:,60,以四氢化糠醇为原料,四氢化糠醇与氨在还原条件下得哌啶。反应式:,61,以吡啶为原料生产,62,吡啶与Raney Ni混合均匀后,加热至50时,通H2至4.90MPa,继续加热至150; 釜内压力降至0.98-1.96 MPa,温度逐渐升至150-200,加H2至6.86MPa,再降至0.98-1.96 MPa时,于200再通H2至6.86MPa,通H2约6-7次至不吸收H2为止。 反应液降温至70左右,取上层清液过滤,将滤液进行分馏,收集102-108馏出液,即得哌啶。,63,方法二 将吡啶于无水乙醇中加热,投入金属钠,反应结束后,用水蒸气蒸馏,蒸出哌啶和乙醇,用盐酸中和后蒸去乙醇,即得哌啶盐酸盐,再用NaOH处理,可获游离的哌啶。,64,九 其它吡啶衍生物,(1)2-溴吡啶(2-Bromopyridine)或-溴吡啶 用于药物中间体和有机合成中间体。 吡啶在高温
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