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王翠兰 山东大学齐鲁医院,指南指出： 改善脑血液循环是AIS的首要任务,溶栓治疗 抗血小板 抗凝治疗 降纤治疗 扩容和扩张血管治疗 外科和血管内介入治疗,中华神经科杂志. 2010; 43(2): 146-152.,2014/5/31,2,缺血性卒中急性期治疗策略,诊断和评价,静脉溶栓,预防复发 防止并发症,可能的治疗: 动脉溶栓 机械取栓 抗血小板 他汀类药物 神经保护 影像指导下的静脉溶栓 其他非药物方法,0小时,0-4.5小时,4.5-8小时,8小时-14天,2014/5/31,3,溶栓治疗任重而道远,溶栓知识匮乏 院前院内救治延误 溶栓治疗本身风险 溶栓时间窗 溶栓人群 溶栓药物 溶栓方式,Yilong Wang et al. Stroke 2011;42:1658-1664.,Reeves MJ, et al. Stroke. 2005; 36(6):1232-1240.,2014/5/31,4,溶栓时间窗,FDA批准 时间窗内溶栓治疗 1995年NINDS试验完成之前，急性缺血性卒中的标准治疗是支持治疗。 NINDS研究对静脉溶栓治疗的风险/利益比率进行了阐述，基于此FDA批准了在卒中症状出现的3小时内进行静脉溶栓的治疗。 2008年完成ECASS III试验，静脉溶栓的时间窗延长到4.5小时。 rtPA静脉内给药的剂量为0.9mg /kg(最大剂量90mg) 首先静脉团注总剂量的10，余量在60 min内静脉滴注,2014/5/31,5,rt-PA溶栓治疗卒中的有效临床证据,1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！ 发病3小时内，rtPA 0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins,N Engl J Med. 1995; 333(24):1581-1587.,2014/5/31,6,rt-PA有效促进脑梗塞患者的功能恢复,0,20,40,60,80,100,患者(%),mRS O-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）,ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,7.2%,Hacke W, et al. N Engl J Med. 2008; 359(13): 1317-1329.,2014/5/31,7,溶栓时间越早，预后越好,荟萃分析NINDS，ATLANTIS，ECASS+，研究显示：溶栓时间越早，预后越好；3小时内溶栓，收益最大,Lancet,2004;368:768-774,3月时预后良好的模型预测的OR值 （按症状发作到溶栓的时间，rt-PA治疗的病人与安慰剂治疗的病人比较）,2014/5/31,8,急性期IV溶栓适应证Stroke,2013(3):18,建议在权衡潜在增加的风险和预期获益之后, 可以考虑给具有以下情况的患者使用静脉溶栓： 神经系统症状轻微或快速自发缓解； 妊娠； 痫性发作后遗留神经功能缺损； 最近3 个月内心肌梗死； 近3 周内胃肠或泌尿系统出血; 近2 周内大的外科手术或严重创伤,2014/5/31,9,IV 溶栓禁忌症,年龄上限为80 岁； 正在使用抗凝药物； NIHSS大于25 ； 兼有症状性脑卒中和糖尿病病史者。 脑CT 显示早期脑梗死改变( 不仅指低密度改变, 还包括其它改变) 大于1/3 大脑中动脉分布区,2014/5/31,10,IV溶栓流程,在使用IV溶栓治疗之前, 只有血糖的测定是必须的。 近期未使用口服抗凝药或者肝素的患者, 静脉溶栓治疗可开始于凝血试验结果获得前；但若INR 1.7, 或者PT 异常增高超出实验室正常标准, 应该停止治疗。 无血小板减少症病史的患者, 静脉溶栓治疗可开始于血小板计数结果获得前；但若血小板计数 100000/mm3, 应该停止治疗。 虽然如同任何将可能带来较高风险的治疗一样, 必须明确患者对溶栓治疗的知情权；但在许多情况下, 由于患者不能胜任且无合法授权代理人, 无法得到知情同意。当卒中患者缺乏能力且在治疗窗内无法得到替代形式的知情同意时, FDA、美国卫生部及世界医学协会均支持使用阿替普酶(rtPA) 静脉溶栓治疗。这完全符合伦理要求和法律规定。,2014/5/31,11,急性缺血性卒中的静脉rtPA治疗方案,2014/5/31,12,中国专家共识（2012） 中华内科杂志，2012，51（12）：1006-19,1疑似AIS患者发病4.5 h内，对适应证患者推荐基于临床和平扫CT选择患者的静脉rtPA溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小(I级推荐，A级证据)。 2年龄80岁，具有溶栓适应证的AIS患者，静脉rtPA溶栓依然获益(级推荐，B级证据)。 3符合适应证的合并房颤患者或心源性卒中推荐静脉rtPA溶栓(级推荐，B级证据)；发病时口服抗凝剂，且INR25分，或影像学显示早期大面积脑梗死证据)溶栓需谨慎(III级推荐，c级证据)；急性基底动脉闭塞溶栓时间窗可以适当延长，且可不受NIHSS评分限制，除考虑动脉溶栓外可直接考虑静脉rtPA溶栓(级推荐，D级证据)。,2014/5/31,13,4基于多模式影像学技术扩大时问窗(4.59 h)的rtPA静脉溶栓尚需进一步研究证据，推荐在有条件的单位开展探索性研究(级推荐，D级证据)。 5静脉rtPA溶栓的推荐剂量为09 mgkg，最大剂量为90 mg，其中总量的101 min内静脉推注，剩余的90以输液泵静点，持续1 h以上滴完(I级推荐，A级证据)。 6溶栓患者应控制高血压和高血糖。溶栓前后血压应控制在185110 mm Hg以下(级推荐，B级证据)；血糖控制目标应遵循急性缺血性卒中中国指南(2010版)(IV级推荐，D级证据)。,2014/5/31,14,7rtPA静脉溶栓后的颅内出血转换的干预：溶栓后24 h内症状加重，应首先通过影像学确定有无sICH(I级推荐，A级证据)。影像学发现的无症状性或出血性梗死，无需特殊干预，应遵循指南在溶栓后24 h常规启动并维持抗血小板治疗(I级推荐，A级证据)；对于slCH，或脑实质血肿形成，应暂缓使用或停用抗血小板治疗，并积极控制血压，必要时手术清除血肿(级推荐，D级证据)。对于溶栓后非出血原因导致的症状恶化，或好转后再加重，应通过临床、实验室及神经影像学检查尽可能明确其原因，采取针对性的干预(级推荐，D级证据)。,2014/5/31,15,8rtPA静脉溶栓应在有条件的医院、经规范培训的专科医师按照指南进行(级推荐，B级证据)。 9建议加强公众健康教育，整合院前急救体系，鼓励患者或市民使用“120”急救系统，鼓励患者及急救人员使用简易卒中筛查量表，减少院前延误；医疗中心应建立院内卒中规范急诊管理体系，对于时间窗内到达医院的患者，启动基于临床和平扫CT选择病人的静脉rtPA溶栓，避免其他盲目检查，尽量缩短获得基本检验和CT结果的时间，最终尽可能使DNT60 rain(III级推荐，c级证据)。,2014/5/31,16,rt-PA溶栓治疗现状不尽如人意,溶栓有严格的时间窗，并且存在出血性转化和再灌注损伤等并发症，严重影响了它的疗效和安全性，限制了其临床应用。 中国：国家卒中登记（2007-2008年）脑梗死患者静脉溶栓比例1.6% Wang Y，et al. Stroke 2011;42:1658-1664 美国：2011年脑梗死IV rtPA 4% Fonarow GC, et al. Circulation，2011;123:750-758 对于颅内颈内动脉、大脑中动脉等大血管闭塞引发的急性缺血性卒中，静脉溶栓效果较差，血管再通率较低而出血风险较高 ，（）：- ，（）：-,.,.,2014/5/31,17,Recanalization rates within 24 hours after the administration of intravenous tissue plasminogen activator (t-PA) are low when the occlusion involves a large intracranial artery, rates of 14% for internalcarotid arteries 55% for middle cerebral arteries. These low rates have prompted the use of endovascular therapies to improve recanalization rates.,2014/5/31,18,即便经溶栓治疗， 半数以上患者血管并未再通,Stroke. 2007;38:967-973.,一项荟萃分析发现， 急性脑梗死中患者自发性再通率为24.1，静脉溶栓为46.2(rates of 14% for internalcarotid arteries ;55% for middle cerebral arteries)，动脉溶栓为63.20%,2014/5/31,19,血管内治疗 (endovascular therapies),20世纪50年代，Sussman和Fitch第一次提出了IA(intra arterial thrombolysis)。 Sussman BJ,et al. J Am Med Assoc,1958;167:1705-1709 20世纪90年代，大量的关于溶栓的前瞻性研究，促成了21世纪早期若干个（关于动脉溶栓）的META分析。 Lisboa RC,et al. Stroke. 2002;33:2866-2871. 与肝素抗凝治疗相比，IA溶栓治疗的效果更好(MCA, 68%VS18%)，但是同时自发性颅内出血（SICH）的发生率也提高。 PROACT I和II的前瞻性随机对照试验进一步证实(1999年） 虽然其风险/获益比率与NINDS试验的接近，FDA并没有批准IA用于急性卒中的治疗 JAMA 1999;282:2003-11,2014/5/31,20,血管内治疗,美国国立卫生研究院卒中量表（） 分的患者中，血管内治疗的效果优于静脉溶栓 ， ，（）：- 对于静脉rtPA溶栓失败或可能失败、不适合静脉rtPA溶栓和(或)存在大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，可考虑使用动脉内溶栓药物或机械取栓装置进行血管内治疗 在为时1 h的溶栓药静脉输注结束后，应对静脉rtPA溶栓无效进行评估,2014/5/31,21,IA Thrombolysis 国际脑血管病杂志，2012，20（12）：905-912,动脉内药物溶栓可作为经过选择的发病时间6 h且不适合静脉rtPA治疗的大脑中动脉闭塞所致严重卒中患者的一个治疗选择(AHA I级推荐，B级证据；CEBM4级推荐，B级证据)。 在有静脉溶栓治疗禁忌证(如近期手术)的患者中进行动脉内溶栓治疗是合理的(AHAa级推荐，C级证据；CEBM4级推荐，C级证据)。 急性缺血性卒中的血管内治疗：神经介入外科学学会实践标准委员会的报告,2014/5/31,22,Stroke,2013(3):18,对静脉溶栓无反应的大动脉闭塞患者, 进行补救性动脉内溶栓或机械取栓术治疗 紧急血管成形术支架置入术可用于特定情况, 如某些颅外段颈动脉或椎动脉动脉粥样硬化或夹层等引起的急性缺血性卒中 这2 项建议均需要临床随机对照试验进一步验证。,2014/5/31,23,动静脉联合溶栓 Bridging or Combined Therapy,动脉溶栓存在的最大问题是其准备时间相对较长，可能会在很大程度上抵消血管再通率提高所带来的临床获益。 为了尽可能减少时间延误，目前的主要应对方式是在尽早进行静脉溶栓的基础上同时进行介入术前准备，这种联合治疗方式又被称为桥接治疗或动静脉联合溶栓。 Lancet Neurol.2009;8:802-809,2014/5/31,24,Combined Therapy,大血管的闭塞（如M1、颈动脉、基底动脉）死亡率高，静脉溶栓治疗效果差 Rubiera M, et al.Stroke. 2006;37:2301-2305 介入治疗联合静脉溶栓在治疗大血管闭塞中效果较好 Interventional Management of Stroke( IMS )III随机试验 RECANALISE(联合静脉阿替普酶和神经介入方法血管再通治疗急性缺血性卒中) 研究的结果一致，证明由近端血管闭塞导致的急性缺血性卒中的早期介入治疗的应用是有意义的 Mazighi M, et al. Lancet Neurol.2009;8:802-809.,2014/5/31,25,二种模式,静脉溶栓阶段减量使用阿替普酶(06 mgkg)，余量通过动脉输注(03 mgkg)。 IMS I/II证实，其部分或完全血管再通率高达74.6，其中颈内动脉与大脑中动脉起始段闭塞的血管再通率可达61.3。 动脉溶栓可作为全量静脉溶栓(09 mg/kg)后仍未再通患者的补救措施。 一项病例对照研究表明，这种治疗模式虽能增高90 d时转归良好的患者比例，但由于治疗过程中药物剂量的增大，有导致sICH和急性期病死率增高的潜在风险,2014/5/31,26,血管内取栓 The Mechanical Embolus Removal,2014/5/31,27,MERCI retriever,The Mechanical embolus removal in cerebral ischemia (MERCI) retriever 该项技术于2004年获得了专利 在MERCI和Multi-MERCI前瞻性研究中得到验证 Smith WS, et al. Stroke.2005;36:1432-1438 Smith WS, et al. Stroke.2008;39:1205-1212 FDA因此批准可将MERCI装置应用于急性卒中8小时之内或处于3-4.5小时时间窗内而有静脉溶栓禁忌的患者。,2014/5/31,28,MERCI装置专门设计用于摘取脑内主干动脉内的血栓，如颈内动脉远端、大脑中动脉M1段和椎基底动脉。 位于大脑后动脉、大脑中动脉远段或大脑前动脉等更远端脑动脉的血块通常不适合使用MERcI装置，而且潜在的临床益处可能无法抵消侵袭性远端脑血管装置造成的风险。,2014/5/31,29,Merci取栓器,2014/5/31,30,Penumber retriever,2007年获专利 前瞻性研究PPST( Penumbra Pivotal Stroke Trial) 验证 81.6%的再通率 25% 90天预后较好 问题：高的再通率和低的功能康复之间的不一致提示选择合适的病人和介入技术的重要性。 Stroke. 2009;40:2761-2768.,2014/5/31,31,Penumber 血栓抽吸系统,2014/5/31,32,支架取栓器 Retrievable Stents,目前研究关注较多的是以支架取栓技术为基础的第2代机械取栓设备，其代表产品为Solitaire FR系统和Trevo系统(多次释放-回收）。 Levy EI, et al. Stroke. 2009;40:3552-3556. Castano C, et al. Stroke. 2010;41:1836-1840. Brekenfeld C, et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32:1269-1273. 选择机械取栓时, 支架取栓器( 如Solitaire FR 和Trevo) 通常优先于螺旋取栓器( 如Merci)。 对于仔细选择的患者, Merci、Penumbra 系统、Solitaire FR 和Trevo 取栓器可以单用或与药物溶栓联用以使血管再通。 Stroke,2013(3):18,2014/5/31,33,指南推荐,在经过选择的严重卒中患者中应用Penumba抽吸系统或MERCI取栓装置在发病8 h内进行动脉内取栓是合理的，尽管目前有关其改善临床转归的效果尚不清楚(AHAa级推荐，B级证据；CEBM2a级推荐，B级证据)。,2014/5/31,34,Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke Still Unproven.(Editorial), N Engl J Med, 2013,再通血管、恢复血流，这一点机械取栓有着无法替代的优势 血流的恢复并不意味着患者神经功能的康复，与诸多因素相关 发病到血管再通的时间 血管再通的程度 侧支循环代偿情况 是否存在心源性栓塞 有无动脉粥样斑块性狭窄或动脉夹层、有无再灌注损伤、术后有无脑出血、围手术期抗凝、抗血小板聚集药物的使用、有无其他并发症等等,2014/5/31,35,病例选择标准,急性缺血性卒中血管内治疗质量改进的多学会共识.国际脑血管病杂志，2013，21（11）：807-819 代表美国神经放射学学会、加拿大介入放射学协会、欧洲心血管和介入放射学学会、心血管造影和介入学会、介入放射学学会、神经介入外科学会、欧洲微创神经病学治疗学会以及血管和介入神经病学学会,2014/5/31,36,1.卒中严重程度,包括可能由大动脉闭塞导致的新发明显神经功能缺 损(NIHSS评分8分)或严重失语 NIHSS评分25分的患者通常被静脉rtPA试验排除在外，但血管内治疗可能有效，尤其是对于后循环卒中患者 血管内治疗前的NIHSS评分高与临床转归不良相关,2014/5/31,37,2.时间,对于前循环卒中，使用动脉内药物溶栓和机械血运重建装置进行的试验通常分别要求在发病后6 h或8 h开始治疗 动脉溶栓治疗的最强证据是在发病6 h内使用溶栓药治疗大脑中动脉闭塞 椎基底动脉闭塞患者的治疗时间窗更长，有时甚至可延长至发病后2448 h,2014/5/31,38,3.影像学检查,在静脉或动脉血运重建治疗急性缺血性卒中的随机试验中，非增强cT扫描是选择患者的一个基本手段 基于非增强cT扫描的血管内治疗的绝对禁忌证与静脉溶栓治疗相似，包括急性颅内出血或已形成明显的梗死 非增强cT扫描的梗死面积可用阿尔伯塔卒中项目早期cT评(AIberta Stroke Programme Early CT Score , ASPECTs)进行定量 大面积梗死(ASPECTS评分7分)与溶栓并发出血风险增高和