《注射用无菌粉末》PPT课件.ppt

College of Pharmacy, Suzhou University,Sunday, June 23, 2019,Chapter 3 第五节 注射用无菌粉末,LIU Yang,第五节 注射用无菌粉末,注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。 将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品， 而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。,注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。 注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。,二、注射用冷冻干燥制品,冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。,冷冻干燥的优点是： 可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； 所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； 含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；,产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少； 产品剂量准确，外观优良。,(二)冷冻干燥制品的工艺,水溶液,预先冻结,升华除去水分,高温低压,干燥,再干燥,(二)冷冻干燥制品的工艺,1. 测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。,图3-7 甘氨酸水溶液DSC,其低共熔温度为-3.5，故其升华干燥理论上允许的最高温度是共熔温度。 但实际产品温度应控制比这个温度低几度，以保证在冻干过程中不致于产生熔化现象。,2 冷冻干燥工艺过程,(1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点1020。 预冻方法有速冻法和慢冻法， 速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。,(2)升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。 一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10-20的制品，装量厚度在1015mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。,(3)反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为-25，可速冻到-45左右。 然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。,(4)再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束,(三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法,1.含水量偏高 装入容器液层过厚，超过1015mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。,2. 喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实， 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶， 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。,3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。,三、注射用无菌分装产品,(一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。,1. 物料热稳定性的测定 测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。,2. 临界相对湿度的测定 测定方法在散剂一章中已讨论， 生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。,3. 粉末晶形检查 粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制。 而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。 还应测定粉末的松密度(比容)，即单位体积内药物的重量，,(二)生产工艺,1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四节所述方法处理，但均需进行灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，,2. 分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。 用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装置。,3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4. 印字包装 目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，,渗透压调节,(1)冰点降低数据法： 血浆的冰点为-52，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52,即与血浆等渗 W =( 0.52-a )/b 。 W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)。 a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。 b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。,(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。 例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 0.242 = 0.42g氯化钠。 渗透压调节