心血管疾病治疗药物雷诺嗪的研究进展.pptVIP

,雷诺嗪在心绞痛治疗中的研究进展,心血管疾病作为21世纪十大致命疾病之一，它的预防及治疗情况备受人们关注。据报道，冠心病是引起全球发病率和死亡率增高的主要原因，在美国大约有1630万人患有冠心病，有890万人有稳定性心绞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心绞痛作为冠心病中常见的症状，已严重威胁到人类的身心健康，近年来，中国心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，20 世纪70 年代心绞痛的病死率为2. 17/ 10 000，20 世纪80 年代为6. 2/ 10 000。,概 念,心绞痛(angina pectoris)：是缺血性心肌病的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。 典型表现：发作时胸骨后部压榨样疼痛，并向左上肢放射。 最常见的原因：冠状动脉粥样硬化，临床90以上与此有关，又称冠心病，也叫缺血性心脏病。相对缺血缺氧亦可引起。,疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢，传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛觉感受。,心绞痛给人们日常生活带来的不便时时可见,雷诺嗪,雷诺嗪 ranolazine是2006年1月由美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗慢性心绞痛新药，由CV Ther2apeutics 公司开发研制，商品名Ranexa，该药为口服缓释片。其化学结构式见图1。,作为一个新型的心血管治疗药物，临床研究表明，雷诺嗪单独使用或者与其他药物联合应用，可以安全有效地治疗慢性心绞痛，还可提高运动耐量，减少硝酸甘油用量。现就雷诺嗪在心血管疾病治疗中的药理作用、药动学、临床研究、安全性评价等做一综述。,Contents,药理作用,药动学研究,临床应用,安全性评价,4,1,2,3,经典的抗心肌缺血药物的作用机制,1)降低心肌耗氧量 治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量，心脏前负荷，室壁张力 ，耗氧 。 较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷。 缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力，心率，心肌耗氧量 。 影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧,2) 改善缺血心肌的血供 扩张心外膜输送血管 增加心内膜下血流量 开放侧支循环 3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。,心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血。 硝酸甘油扩张静脉和动脉，使左室舒张末压力、容积降低，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区。,选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。,刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。,雷诺嗪的药理作用,雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流 ，减轻细胞内钙超载而实现的。 雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并最小程度的影响血压和心率，从而改善心脏的工作效能。,图2 正常情况下和病理状态下心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流,图3 雷诺嗪对心肌细胞动作电位晚期钠离子流的抑制,Back,药动学研究,现临床使用的为雷诺嗪缓释剂，因其延长吸收时间，故其半衰期明显延长至7 h左右，雷诺嗪主要在肝脏经CYP3A4酶进行生物转化，血浆中雷诺嗪的相代谢产物有11种，主要从肾中排泄。雷诺嗪的最低有效血药浓度为500ng/ml，在此血药浓度下，可明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间。雷诺嗪治疗心绞痛的有效浓度范围为26 umol/L，口服生物利用度为35%50%，血浆蛋白结合率约为61%64%。,临床应用,心绞痛,心肌梗死,心力衰竭,心律失常,保护缺血心肌,雷诺嗪,心绞痛,尽管受体阻滞剂、Ca 2+通道阻滞剂和硝酸盐的联合应用是有效的，但许多病人都会出现低血压和心动过缓等不良反应。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，它可通过阻止心肌细胞内Na +依赖的钙超载来减少缺血带来的损伤，而不发生血流动力学改变。,心肌梗死,Zacharowski 等将大鼠结扎冠状动脉前降支25 min 后再灌注2 h，首次发现雷诺嗪可明显降低血浆中心肌肌钙蛋白T的释放，并且减少了心肌梗死的面积(P0.05)。,心力衰竭,心力衰竭病人心室肌复极化和收缩功能常常发生异常，这些异常会导致心肌兴奋收缩偶联过程紊乱，从而破坏了细胞内钠离子和钙离子的稳态。动物研究表明雷诺嗪可使缺血性心肌病动物模型的舒张功能改善。,心律失常,在心肌动作电位的13相，任何抑制钾离子外流或促进钠离子、钙离子内流的因素均可使复极延迟，从而使动作电位时间延长。晚期钠离子流的存在和动作电位时间的延长可诱发或加重早期后除极，引起快速性室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速。雷诺嗪通过抑制晚期钠离子流，可防止早期后除极的发生。MARISA 研究表明： 雷诺嗪可使室性心律失常（包括室性心动过速）的发生率显著降低（P0.001）。雷诺嗪还可使室上性心律失常的发生率降低（P0.001）。,对缺血心肌的保护,张琳等人将 SD大鼠随机分为正常灌流组和缺血再灌注组，对大鼠离体心脏进行Langendorff灌流。采用高效液相色谱法测定大鼠心肌组织中辅酶A、乙酰辅酶A及高能磷酸化合物含量，心肌组织中乳酸含量和灌流液中脂肪酸的含量采用试剂盒测定，结果表明，雷诺嗪能够增加心肌ATP储备，升高腺苷酸能荷值，降低心肌组织乳酸含量，对缺血心肌有较好的保护作用。,Back,安全性评价,雷诺嗪通常具有良好耐受性，临床试验中显示出可靠的安全性。 最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏、便秘。肝功、肾功及其他检查未发现明显异常, 对心率和血压均无影响。,展望,心血管疾病在中国是威胁人们健康的头号疾病，虽然有很多针对心血管治疗这方面的药物，但是想让人类摆脱心血管疾病的困扰，还需要进一步深入的临床研究。雷诺嗪作为新型抗心绞痛药物，具有全新的作用机理，是唯一对血压、心率等血流动力学无明显影响的抗缺血药物，显示了其独有的抗缺血的优越性，并可与其它抗心绞痛药联合应用并且不会使心脏功能进一步损害。雷诺嗪为临床有效治疗心绞痛、心力衰竭、心律失常和其他心血管疾病提供了新的策略。有报道说明抗心绞痛药物雷诺嗪在控制糖尿病病人血糖方面也存在着一定的潜力。因此，随着临床研究的进一步深入，雷诺嗪在心血管疾病治疗中会得到越来越广泛的应用，具有良好的市场前景。,参考文献,1. Aslam, S. and D. Gray, Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther, 2010. 27(4): p. 193-201. 2. Roger, V.L., et al., Heart disease and stroke statistics-2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2011. 123(4): p. e18-e209. 3. 杨学林与赵临襄, 雷诺嗪(ranolazine). 中国药物化学杂志, 2007(3): 第195页. 4. 王焕章, 程远国与刘学龙, 新型抗心绞痛药物雷诺嗪研究进展. 动物医学进展, 2008(11): 第89-92页. 5. Chaitman, B.R., Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions. Circulation, 2006. 113(20): p. 2462-72. 6. Pham, D.Q. and M. Mehta, Ranolazine: a novel agent that improves dysfunctional sodium channels. Int J Clin Pract, 2007. 61(5): p. 864-72. 7. Meinertz, T. and R. Koster, New agents for the therapy of angina pectoris. Internist (Berl), 2011. 52(7): p. 894-6, 898-900. 8. Truffa, A.A., L.K. Newby and C. Melloni, Extended-release ranolazine: critical evaluation of its use in stable angina. Vasc Health Risk Manag, 2011. 7: p. 535-9. 9. 王国涛与杨萍, 雷诺嗪对缺血心肌的保