弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗.ppt

弥漫大B细胞淋巴瘤的 一线治疗,复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 洪小南,介于Burkitt和DLBCL之间 不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL 是暂时的类型不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-6795%, CD10+,Bcl-6+，Bcl-2- Myc易位 中大细胞混合存在，核增殖指数很高 WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL 二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤 具有相似的免疫表型和遗传学特征 B细胞表面抗原丢失 细胞因子JAK-STAT通路活化 表达CD30和TRAF1 NFB活化 Tyrosin通路异常活化 这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,不同国家和地区 NHL亚型的发病比例,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,根据不同年龄，IPI评分，分低高危组 肿瘤细胞起源：GCB，非GCB 原发部位：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤 重要脏器功能：左室功能不全,国际预后指数（IPI）对疗效的影响,危险因素 年龄60岁 血清LDH升高 ECOG 24分 IIIIV期 结外侵犯1处,NEJM 1993; 329:987,年龄调整国际预后指数* (aa-IPI) 对疗效的影响,危险因素 血清LDH升高 ECOG 24分 IIIIV期,NEJM 1993; 329:987,*年龄60岁适用,化疗方案 例数 3年生存（%） 6年OS 致死毒性 DFS OS （%） （%） CHOP 225 41 54 33 1 m-BACOP 223 46 52 36 5 ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5 MACOP-B 218 41 50 32 6 n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993；328：1002,不同化疗方案对、期侵袭性NHL的疗效,不同化疗方案的疗效比较,100 80 60 40 20 0,0 5 10 15,CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-BACOD,Years,Fisher. N Engl J Med 1993;328:10026,Overall survival (%),年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI2,M o n t h s,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide (n=362) no etoposide (n=348),% event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p = 0.004,Pfreundschuh et al. Blood 2004,DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结,美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华CHOP成为标准方案,年轻低危的DLBCL的治疗选择 年轻低危可分两组： 1. IPI=0，无大肿块 2. IPI=1 +/- 大肿块,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,R,R,R,R,R,R,C H O P,R,C H O P,C H O P,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计,C H O P,R,R,Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案： 6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,C H O P 21,R,R,R,R,R,R,C H O P 14,R,R,R,R,随机化,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,C H O P 14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75,+ / - 放疗 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究设计,+ / - 放疗 Bulk / E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21 VS 6RCHOP14,年轻高危的DLBCL的治疗选择 aaIPI 2,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤 1860岁 aaIPI：23,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-21 4,随访,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,研究结果：,已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月.,p = 0.211,p = 0.05,p = 0.142,p = 0.119,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,老年DLBCL的治疗选择,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访),Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009),1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者,6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计,美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99,DLBCL 的一线治疗RICOVER60研究6-8疗程 CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP 6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和 6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案,P0.05,P0.05,R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL LNH03-6B GELA研究,DLBCL 6080岁 aaIPI 1 n=600,R-CHOP14 q2w8,R-CHOP21 q3w8,随机化,至少观察1年,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,研究结果,202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,DLBCL: 基因表达与预后,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组,DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,Activated B-celllike,Type 3,Germinal-center B-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of gene expression,Low,+,+,+,-,-,-,CD10,BCL-6,MUM1