乙肝病毒自然史对治疗的影响.ppt

乙型肝炎病毒感染的 自然史及其对治疗的启示,医学百事通,全球HBV流行的影响,WHO and CDC fact sheets, available at and ,几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区,世界人口,60亿,20 亿人具有HBV感染的证据,34 亿人慢性HBV感染,2540% 死于肝硬化和肝癌 每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,HBV 流行分布的历史回顾,慢性感染的流行率, 8% High,27% Intermediate, 2% Low,感染发生的主要年龄,儿童,围产期和儿童,成人,既往感染的流行率,40 90%,16 55%,4 15%,CDC, 1991,资料陈旧 HBeAg（-）HBV 流行增多 高流行区人口迁移影响增大,2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地区和人群的比较(%)（）,地区 城市 农村 合计 人群 疫苗接种 未接种疫苗,2002年* 4.62 9.43 7.48 4.51 9.51,1992-1995年 8.08 10.49 9.72,下降幅度 42.82 10.10 23.04,* 3 岁人群,梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658,我国乙型肝炎的流行情况,乙型肝炎患病率约 1000/10万 与HBV感染有关的死亡率23/10万 其中肝癌13/10万 根据传染病报告和疾病检测网统计 急性肝炎年发病约270万 其中乙型肝炎占1030 乙型肝炎年发病率约22.5/10万72.5/10万,母婴传播：围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式 分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播() 经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露() 共用剃须刀和牙刷等() 性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高() 血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低,HBV感染的传播,Hepatitis B. World Health WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25.,医学百事通，网络会诊,年龄组,感染途径,新生儿,母婴传播 (围产期),家庭传播 (皮肤不完整),儿童期,青春期/成人,性接触 注射吸毒的器具 职业暴露,乙型肝炎病毒传播途径,所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素,每年全球不安全注射对HBV等感染的影响,不安全注射所致感染人数 21,700,000 2,000,000 96,000,占所有新感染% 33 42 2,疾病 HBV HCV HIV,/mediacentre/factsheets/fs231/en/,16,000,000,000 注射/年 33% 发展中国家不安全注射,我国西部5省2000年安全注射情况,调查人数 894 847,一次性注射器 26.1 22.4,玻璃注射器 27.5 27.3,两者兼用 46.4 50.3,预防接种 临床治疗,一人一针一管 33.3% 54.5% 50.0% 29.0% 43.5%,一人一针 58.3 39.4 43.8% 67.8% 50.9%,多人一针 8.4 6.1 6.2% 3.2% 5.6%,煮沸消毒 19.4 19.4 18.8% 19.4% 19.2%,城市 农村1层 农村2层 农村3层 合计,高压消毒 80.6 77.8 78.1% 77.4% 78.5%,李慧, 等. 中国计划免疫, 2001,7:218-220 李艺星, 等. 中国计划免疫, 2002,8:341-343,不安全注射危害的实验证据,注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有17次 发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体 中只要45秒。 注射10-7ml 1:10补体结合滴度的HBsAg血浆，可引 起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml 可引 起显性感染。 对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：HBV感染 标志阳性率为88.24%；HBsAg携带率为40.81%。,日常工作或生活接触，如同一办公室 工作(包括用计算机等办公用品)、握手、 拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用 厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被 证实。,有症状感染,慢性感染,感染年龄,出生,1-6月,7-12月,1-4岁,其它年龄 儿童及成人,100,80,60,40,20,0,不同年龄HBV感染的临床转归,100,80,60,40,20,0,慢性化率,症状性感染,感染时年龄是影响慢性化的主要因素(),围生(产)期感染的慢性化率 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30% 5岁以上儿童，成人 2%-5%,Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089,医学百事通，私人医生,急性自限性HBV感染,急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血液中易发现HBsAg 感染早期抗体IgM型 抗HBc 急性感染时病毒滴度非常高时常达到109-1010/ml 流行病学研究同样表明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。 非细胞毒性清除机制是成人急性感染病毒清除的主要机制 1%左右会出现暴发性肝炎，预后严重，生存率仅30左右,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,急性自限性及慢性HBV感染中不同血清学 和分子标记物的变化过程,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,幼龄感染者多维持长时间免疫耐受,高水平病毒血症,高水平 HBeAg,ALT/AST 持续正常,肝组织学正常或轻微改变,至今不能改变免疫耐受状态,对当前的抗病毒治疗无应答,免 疫 耐 受 期 的 特 点,指血清HBsAg阳性 一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围 HBeAg阳性或阴性 HBV DNA阳性,HBV 携带者,中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南,免疫清除期的特点,出现乙肝急性发作往往预示进入免疫清除期，患者处于较活跃的免疫应答状态 肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无症状的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现 在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死,HBeAg血清转换：免疫清除期最有价值的事件,自发性血清转换的比例极低（一般5%） 出现HBeAg血清转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且预后较好。因此HBV DNA阴性合并HBeAg血清学转换常被视为HBeAg阳性患者抗病毒治疗的终点 研究显示，在出现HBeAg血清学转换前，常会发生暂时性的急性发作，提示存在HBV复制，以及表达HbcAg/HBeAg 的肝脏细胞正在进行“免疫清除”。,炎症水平与抗病毒治疗时机,ALT升高的水平可以反应免疫应答的强弱 ALT水平升高较显著的患者出现HBeAg血清转换的机率也会较高 在对肝炎发作时ALT水平升高超过2ULN以及5ULN的患者进行跟踪随访，发现ALT5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者 AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素,HBeAg血清转换者仍存在病毒血症,至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病毒DNA，以103-105/ml这一范围较具代表性， 基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为一天），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。,低（非）复制期的特点,无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持续异常与病毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组,非活动性HBsAg携带,血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性 HBV DNA阴性或低于检测低限 一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围 如进行病理检查，肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。,相对稳定，约25%病情重新激活,REF：中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙肝的结局,影响肝硬化发生的因素(),人口特征 男：女，2.218倍 临床特征 5年后肝硬化的发生，F1，0 F2，6 F3，17 HBVDNA负荷 病毒载量高 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒使肝硬化危险性增加6倍 合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数) 合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166 Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270 Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426,影响肝癌发生的因素(I),男：女，36倍 年龄 肝脏炎症和纤维化 100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化，3 8 HBeAg阳性 HBVDNA持续阳性和负荷 HBV DNA 阳性：HBV DNA阴性，2.63倍 持续的肝脏炎症，ALT增高、波动 合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍 嗜酒 黄曲霉素,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895,影响肝硬化失代偿的因素(-2),年龄 肝功能 白蛋白 胆红素 门静脉高压 血小板 脾肿大 HBV感染状态 5年存活率，HBeAg阳性， 79 HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86 HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97 HBVDNA阳性：HBVDNA阴性 失代偿发生率， 4倍 死亡发生率， 5.9倍,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850,HBV 负荷在预测肝脏疾病中的作用,Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996.,HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press),随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）,HBV DNA 105cps/mL RR=1.5 (0.211.8),HBV DNA (-),HBV DNA 105cps/mL RR=13.4 (1.997.1),Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 1362,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,存活时间 (年),存活率（）,标志物阴性 (按血库筛查标准) HBsAg -, 抗-HBc + HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常 HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换) HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT ,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA (copies/mL),10%,疾病谱与血清HBV DNA 水平,慢性HBV感染肝癌的发病率 (-2),HBsAg HBeAg ALT Relative Risk - - 正常 1 (23/71,105 person-yr) - - 升高 5.4 + - 正常 10.3 + - 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 109,Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74,HBV 病毒载量决定了肝癌的发生,Chen, et al. EASL 2005 Paris,Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,HBV负荷决定了肝癌的死亡率,DNA Low 105 cps/mL RR=1.8 (0.5-5.8),HBV DNA 105 cps/mL RR=9.9 (3.2-31.0),HBV DNA 103 cps/mL,生存分布函数,生存时间 (年),基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率,总亲属数 总死亡人数 HCC 其他肿瘤 其他肝脏 其他疾病,无肝炎病毒感染 8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%),HBV感染组 5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%),肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要(-3),台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人,* 与无肝炎病毒感染组相比，p0.05,Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响,IFN 对HBeAg（-）慢性乙肝患者 获得持续应答后的远期益处,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN降低了乙型