苯并噻唑类抗菌药物中间体的合成.doc

河北农业大学理学学士毕业论文 目录1引言41.1抗菌剂41.2抗菌剂的研究进展及发展方向41.3苯并噻唑类抗菌剂的研究进展和应用42实验52.1实验仪器与材料52.2实验试剂52.3药物中间体的合成62.3.1 苯胺噻唑化合物的合成72.3.2 邻甲基苯胺噻唑化合物的合成72.3.3 2氯苯胺噻唑化合物的合成82.3.4 对氯苯胺噻唑化合物的合成82.3.5 3,5二氯苯胺噻唑化合物的合成92.3.6 2,6二氯苯胺噻唑化合物的合成93结果与讨论103.1中间产物的合成103.2产物结构表征10参考文献11致 谢12苯并噻唑类抗菌药物中间体的合成化学专业1302班：王立峰指导教师：崔朋雷摘要：苯并噻唑是一种重要的杂环化合物，可用于合成多种药物中间体。本文主要论述以对氯甲基苯甲酰氯与硫氰酸钾为原料，在TBAB催化作用下，合成对氯甲基苯甲酰异硫氰酸酯，并进一步与一系列苯胺衍生物进行加成反应，所得产物最后与巯基苯并噻唑在碱性环境下脱去一份子氯化氢，生成最终产物。对产物的结构测定熔点并用质谱进行结构表征。关键词：苯并噻唑；苯甲酰异硫氰酸酯；催化；合成Synthesis of Antimicrobial Intermediates of BenzothiazoleAbstract：Benzothiazole is an important heterocyclic compound that can be used to synthesize a variety of pharmaceutical intermediates. In this paper, we discuss the synthesis of p-chloromethylbenzoyl isothiocyanate with TBP catalyzed by p-chloromethylbenzoyl chloride and potassium thiocyanate as a starting material, and further with a series of aniline derivatives The resulting product was finally removed from the mercaptobenzothiazole with a portion of the hydrogen chloride in the alkaline environment to form the final product. The melting point of the product was measured and characterized by mass spectrometry.Key words: Benzothiazole; benzoyl isothiocyanate; catalysis; synthesis1引言1.1抗菌剂早在远古时代，人们发现把水存放在银和铜的容器中不容易变质，后来皇家和达官富贵吃饭时也常用银制的筷子。我国民间很早就认识到银的抗菌作用，一些少数民族至今仍旧在使用一些银制器皿，在民间也用银制作一些饰品以作装饰。人们对抗菌剂的研究和开发开始于20 世纪70 年代末期。现代对抗菌剂的定义，是指在一定的时间内，能够抑制某些真菌、细菌以及某些病毒等微生物的生长、繁殖和存活的化学物质，使被作用的对象处于必要的生存水平以下。化学方法和物理方法是常用的抗菌方法，抗菌剂可分为天然抗菌剂、无机抗菌剂、有机抗菌剂。杀菌剂和抑菌剂也都属于抗菌剂。在未来，抗菌行业的主要目标将是开发更为有效、更为安全、使用范围也更广的抗菌剂。1-31.2抗菌剂的研究进展及发展方向我国作为农业大国，农业发展历史悠久，农业生产是国民产业发展的重要部分。在农业生产过程中，作为农作物优质、高产的保证的病虫害防治一直以来都广受人们的关注，使用化学农药仍然是人们防治农作物病虫害的有效手段。然而随着化学农药的广泛应用，其他问题诸如环境问题、食物安全问题等也逐渐突出。4相对于其他农药的“衰弱”，杀菌剂俨然成为新兴之秀。相比所有事物的发展，杀菌剂大起大落的发展历史显然不算异类，但是纵观全局，杀菌剂确实“增不可没”。我国杀菌剂的产量自七十年代起就一直处于上升的趋势，并且这种增长趋势从2012年起更加显而易见，而随着杀虫剂的逐渐落寞，杀菌剂大有势不可挡之意。5长期以来，我国国内企业的研发实力都比较薄弱，而只有加大新产品研发力度，我们才能在杀菌剂市场上不至处于被动。我国对新型抗菌剂的研发已经成为重中之重，我国也已经自主研发出了一些新产品，并且取得了良好的市场反馈。同时，也加快进行研发更加安全、有效、环境友好型新产品。6当今社会，随着人们生活水平的不断进步，人们的健康意识也在不断地提升，卫生水平面临着更加巨大的挑战，研究抗菌剂可谓是越来越火热。目前也已经研发出多种实用有效的抗菌剂产品。71.3苯并噻唑类抗菌剂的研究进展和应用杂环化合物是现如今新型农药研发的主要方向,含N杂环占新型农药产品专利50%以上，比如噻唑、噻二唑和异噻唑等均是含N、S的杂环化合物。目前研发出的防治水稻自叶枯病的叶青双和除草剂噻枯唑是1,3,4-噻二唑衍生物类农药的代表产品 8-10。苯并噻唑环结构相对简单，在很多领域诸如农药、医药、工程材料等均有着广泛的应用。11-12通过与苯并噻唑的加成，可以合成出硫脲类化合物。硫脲类化合物是一种重要的化合物，其内部中含有(-HN-CS-NH-) 活性结构，是重要的药物合成中间体。因其具有活泼的N-H键，所以可以和许多物质发生反应形成更多具有活性的化合物，而硫脲类衍生物具有杀菌、杀虫、除草以及植物生长调节和选择性识别分子等活性。因此近年来人们也更多地研究硫脲类衍生物。13我国广西的主要经济作物，例如水稻、木薯、番茄、甘蔗、荔枝、龙眼等，因地处天气潮湿的亚热带地区，容易滋生细菌及病毒，所以这些经济作物难免遭受病虫灾害。为了寻找具有更好生物活性的物质来解决经济作物的病虫害问题，曾振芳等合成了两个新型硫脲衍生物成功将取代苯甲酰基和苯并噻唑基引入到硫脲结构中，有望得到活性更高的新型化合物; 同时，选择人体常见致病菌及广西主要经济作物中常见的病原菌，初步生物活性测试发现该类化合物的确具有一定的抑菌活性。14-15苯并噻唑类化合物是一类非常重要的杂环化合物，存在于很多抑制剂的生物活性分子中。2-巯基苯并噻唑(简称MBT)，是一种常用的酸性硫化剂，主要用于工业橡胶制品的加工。该物质对常见的真菌具有一定的抑制能力，因此也可以作为杀菌剂使用。16U.Adminis17采用该物质作为杀真菌剂的主要成分之一，用于革坯的防霉处理，并取得了满意的效果。J.Font18等人在分析制革厂鞣制废液中杀菌剂的含量时，发现了MBT的存在。这表明MBT在实际制革过程中得到应用，并可能以一定的浓度存在皮革中。此外，2-甲基苯并噻唑还用于染料合成。192实验2.1实验仪器与材料仪器厂家恒温油浴锅上海申生科技有限公司DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器保定市高新区阳光科技仪器厂万用电炉北京科伟永兴仪器有限公司超声波清洗器必能得超声（上海）有限公司ZF-1型三用紫外分析仪海门市麒麟医用仪器厂旋转蒸发器RE-52AA海南省予华仪器有限公司SHB-III 循环水式多用真空泵郑州长城科工贸有限公司X-4 精密显微熔点测定仪北京福凯仪器有限公司DHG-9140A 型电热恒温鼓风干燥器上海飞越实验仪器有限公司电子天平上海佑科仪器仪表有限公司2.2实验试剂对氯甲基苯甲酰氯；硫氰化钾；四丁基溴化铵（TABA）；对氯苯胺；邻甲基苯胺；邻氯苯胺；苯胺；3,5二氯苯胺；2,6二氯苯胺；2硫基苯并噻唑；溶剂与催化剂：甲苯；去离子水；四丁基溴化铵（TABA）；乙腈；碳酸钾；无水硫酸钠；10%氢氧化钠溶液；10%盐酸溶液。2.3药物中间体的合成3a：R=H; 3b：R=2-CH3; 3c：R=2-Cl；3d：R=4-Cl；3e： R=3，5-Cl2；3f：R=2，6-Cl24a：R=H; 4b：R=2-CH3; 4c：R=2-Cl；4d：R=4-Cl；4e： R=3，5-Cl2；4f：R=2，6-Cl26a：R=H; 6b：R=2-CH3; 6c：R=2-Cl；6d：R=4-Cl；6e： R=3，5-Cl2；6f：R=2，6-Cl2化合物6a：（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（苯基硫代）苯甲酰胺化合物6b：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（邻甲苯基羰硫基）苯甲酰胺化合物6c：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（2-氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺化合物6d：1-4-（1H-苯并噻唑-2-基硫基甲基）-苯甲酰基-3-（4-氯-苯基）-硫脲化合物6e：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（3,5-二氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺化合物6f：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（2,6-二氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺2.3.1化合物2的制备：在电子天平上称取硫氰酸钾5.9120 g，放置于500 mL圆底烧瓶中，然后加入约87 mL蒸馏水进行溶解。在电子天平称取TBAB 0.3800 g，加入到上述烧瓶中，并加入100 mL甲苯，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中充分搅拌溶解。电子天平称取9.5330 g化合物1，放置于200 mL烧杯中，将盛有化合物1的烧杯放在电子天平上去皮，加入9.6170 g甲苯。将烧杯中的甲苯混合逐滴液缓慢滴加至烧瓶中，并在室温下搅拌10min。将反应液升温至36 40 （37 ），装上冷凝管回流2 h。2 h后停止反应，冷却至室温。静置，分相。混合相用等体积蒸馏水洗两次，静置分离水相。10 % HCl洗一次，静置分离水相。有机相置于圆底锥形瓶中加入适量无水硫酸钠干燥2 h。取出有机相，在减压旋蒸仪上旋蒸，放置2h，观察有固体析出，称量粗品质量m=10.2850 g，产率T=95.03%。2.3.1 苯胺噻唑化合物的合成化合物4a的制备：在电子天平上称取0.6369 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入10 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。电子天平称取0.2904 g化合物3a，置于200 mL烧杯中，加入5 mL乙腈进行溶解。将化合物3a的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至60 （50 时，固体粉末逐渐溶解），装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸，静置于室温下，约1.5 h后，析出固体，得粗品m=0.9012 g，产率T=87.6%。化合物6a的制备：电子天平称取0.2150 g化合物4a，称取0.1108 g化合物5，称取0.2960 g碳酸钾，将上述药品置于250 mL圆底烧瓶中，并加入20 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至93 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1607 g，产率T=53.22%。2.3.2 邻甲基苯胺噻唑化合物的合成化合物4b的制备：在电子天平上称取0.6629 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入9 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。在电子天平上称取0.3788 g化合物3b，置于200 mL烧杯中，并加入6 mL乙腈进行溶解。将化合物3b的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至60 ，安装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸，旋蒸液呈红色凝胶状液体，放置2 h后呈红色粘稠状固体。得粗品m=0.9125 g，产率T=85.85%。化合物6b的制备：电子天平称0.2244g化合物4b，称取0.1057 g化合物5，称取碳酸钾0.2985 g，将上述药品置于250 mL烧瓶中，并加入20 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至90 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1061 g，产率T=52.58 %。2.3.3 2氯苯胺噻唑化合物的合成化合物4c的制备：在电子天平上称取0.4400 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入6 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全）。电子天平称取0.2608 g化合物3c，置于200 mL烧杯中，并加入5 mL乙腈进行溶解。将化合物3c的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至60 （47 时，固体粉末逐渐溶解），装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品m=0.601 3g，产率T=86.00%。化合物6c的制备：电子天平称取0.0816 g化合物4c，称取0.0358 g化合物5，称取碳酸钾0.1101 g，将上述药品置于250 mL烧瓶中，加入15 mL乙腈，在集热式恒温加热磁力搅拌器中搅拌溶解。升温至90 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1648 g，产率T=50.07%。2.3.4 对氯苯胺噻唑化合物的合成化合物4d的制备：在电子天平上称取0.6506 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入8 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全）。电子天平称取0.3935 g化合物3d，置于200 mL烧杯中，并加入5 mL乙腈进行溶解。将化合物3d的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至60 （50 时，固体粉末逐渐溶解），装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品m=0.9186 g，产率T=88.10%。化合物6d的制备：电子天平称取0.1702 g化合物4d，称取0.0758 g化合物5，称取碳酸钾0.2091 g，将上述药品置于250 mL烧瓶中，并加入20 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至93 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1220 g，产率T=51.91%。2.3.5 3,5二氯苯胺噻唑化合物的合成化合物4e的制备：在电子天平上称取0.9066 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入17 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全）。电子天平称取0.4650 g化合物3e，置于200 mL烧杯中，并加入9 mL乙腈进行溶解。将化合物3e的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至60 （50 时，固体粉末逐渐溶解；54 时，溶液呈乳白色），装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品m=1.2230 g，产率T=89.53%。化合物6e的制备：电子天平称取0.2663 g化合物4e，称取0.1163 g化合物5，称取碳酸钾0.3173 g，将上述药品置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入20 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至90 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1985 g，产率T=55.47%。2.3.6 2,6二氯苯胺噻唑化合物的合成化合物4f的制备：在电子天平上称取0.4386 g化合物2，将其置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入6 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全）。电子天平称取0.3352 g化合物3f，置于200 mL烧杯中，并加入5 mL乙腈进行溶解。将化合物3f的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至60 （54 时，固体溶解（少量沉淀）呈淡黄色），装上冷凝管回流2 h。2 h后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品m=0.6941 g，产率T=92.87%。化合物6f的制备：电子天平称取0.2620 g化合物4f，称取0.1035 g化合物5，称取碳酸钾0.3192 g，将上述药品置于250 mL圆底烧瓶中，然后加入20 mL乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至90 。装上冷凝管回流8 h。8 h后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用10%NaOH溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥2 h。称量粗品质量m=0.1024 g，产率T=51.87%。3结果与讨论3.1中间产物的合成 (1)第一类化合物的合成：硫氰酸钾溶于水相，对氯甲基苯甲酰氯溶于有机相，在相转移催化剂TBAB的作用下，两相间溶质发生反应。(2)第二类化合物的合成：化合物2与化合物3通过加成反应生成含有(-HN-CS-NH-) 活性结构的硫脲类化合物。(3)最终产物的合成：化合物4与化合物5，在碱性环境下，脱去一分子的HCl，合成出最终产物化合物6。3.2产物结构表征第一类化合物，粗品，产率T=95.03%第二类化合物4a：产率T=87.60%；4b：旋蒸液呈红色凝胶状液体放置2 h后呈红色黏着固体，得粗品，产率T=85.85%；4c：粗品，产率T=86.00%；4d：粗品，产率T=88.10%；4e：刚开始呈红色胶凝状液体，放置一段时间后析出黄色晶体，产率T=81.40%；4f：粗品，产率T=92.87%第三类化合物，化合物6a:浅黄色固体，产率53.20%,熔点152.3155.2 ，MS-ESI (-):448.0M-H-.化合物6b:白色固体，产率52.58%,熔点46.749.2 ，MS-ESI (-):462.6M-H-.化合物6c:微黄色固体，产率50.07%,熔点123.8134.5 ，MS-ESI (-):483.0M-H-.化合物6d:白色固体，产率51.91%,熔点85.892.1 ，MS-ESI (-): 483.0 M-H-.化合物6e:浅黄色固体，产率55.47%,熔点69.572.1 ，MS-ESI (-):517.5M-H-.化合物6f:黄色固体，产率 51.87%,熔点177.7181.4 ，MS-ESI (-):517.5M-H-.参考文献1张昌辉，谢 瑜，徐 旋.抗菌剂的研究进展J.化工进展，2007,26(9)：12371238.2梁帝允.我国农作物病害发生及杀菌剂应用概况J.农化市场十日讯,2011,12：2225.3司乃国.我国创制杀菌剂的研究与开发J.农药.2003,42(9)：68.4王守信，姜申德，范志金.1,2,3-噻二唑衍生物的合成、表征及生物活性. 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