广东省2011年住院医师规范化培训第10章时间药理学与合理用药.ppt

第10章 时间药理学与合理用药,Chronopharmacology and national use of drug,生物节律（biorhythm),生物周期性(bioperiodicity) 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian rhythm) 年周期(近年节律性 circannual rhythm) 药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应,机体节律对药动学的影响,一、机体节律性对药物吸收的影响早晚po,iv茶碱100mg的差异,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,血浆中蛋白的昼夜节律性（晚产生多） 健康人一次口服地西泮（安定） Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-不变 绝食po：结果相同 绝食iv：结果基本相同 测定蛋白结合率 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强,三、机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性,po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短 肝酶：22-24时，最高。 10-14时，最低。,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿pH的昼夜节律：晚低。 所以水杨酸上午7点服药比晚7点排泄快。 庆大霉素99尿排泄， 0时给药CL低，T1/2长，AUC0-大 （肾GFR，白天最高，晚上最低）,五、机体节律对反复给药药物动态影响,时间因素对已经达坪药物产生影响。 用时间节律的药动学参数制定抗癫痫药如丙戊酸钠的合理使用,机体节律对药效学的影响,晚间服甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）降血脂药降低血清胆固醇作用强 LDL摄取、胆固醇夜间合成增加 茶碱：20:00 po 800mg比370mgBid好 茶碱缓释剂晚间1次服用。 支喘04:00血中AD、cAMP低，组胺高，呼吸功能，黎明前发作。,避免睡前服用降压药、利尿药。,时间药理学的实际应用,糖皮质激素,早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与34次/日用药比） 远离高峰期给药，对垂体抑制持续到次日。 长期34次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反不明显 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律 药物引起皮质激素节律紊乱可致其他功能节律紊乱。,胰岛素,糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律) 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 用胰岛素“控制住”血糖后45d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。,抗肿瘤药物,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性,5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉泵恒速滴注,5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉泵恒速滴注,药物毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠毒性：1216:00最大