Diuretics第二十三章利尿药.ppt

第二十三章 利尿药和脱水药,Diuretics & Osmotic diuretics Excretion of Water and Electrolytes,作用于肾脏，增加电解质及水排泄，使尿量增加的药物,尿道,输尿管,Review of Kidney Structure,正常人每日形成180升原尿，进入输尿管的终尿每日仅12升，约99%的原尿在肾小管被再吸收。常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。,肾小管,1近曲小管： 此段再吸收Na+约占原尿 Na+量的60%70%，原尿中约有5%NaHCO3(弥散和碳酸酐酶参与下的Na+与H+交换) 及40% NaCl、60%的水在此段被再吸收。 2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部: 再吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水 的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜 侧K+-Na+-2Cl-共同转运（co-transport）系统 所控。 3. 远曲小管和集合管: 510%Na+被重吸收。 远曲小管近端在管腔膜K+-Na+2Cl-共同转运系 统介导下重吸收原尿中10%Na+。因此抑制该 段Na+吸收的药可产生中效利尿作用。同时该 段存在Na+-Ca2+交换。 当髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对NaCl的再吸 收被抑制时，肾的稀释功能降低（净水，即非 渗透压所吸引的水生成减少）；同时肾的浓缩 功能也降低（髓质高渗区不能维持），排出大 量渗透压较正常尿为低的尿液，引起强大的利 尿作用。,6570% Na+被重吸收,3035% Na+被重吸收,510%Na+被重吸收,二、常用利尿药的分类、作用部位及机制,低效利尿药,留K+利尿药,排K+利尿药,(一)高效利尿药(袢利尿药) 药物：呋噻咪、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼,呋噻咪（Furosemide，速尿）,【药理作用】 1.利尿作用:快、强、短。 作用部位：髓袢升枝粗段髓质部和皮质部,2.扩张血管： （1）扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量。 （2）扩张小静脉，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。,扩张血管机制可能与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。,其机制可能是抑制前列腺素分解酶，使PGE2含量增加，使血管扩张。,抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl- K+共同转运载体（与Cl-共同竞争该载体的Cl-结合部位），使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。,作用机理：,增加K+排泄：Na+排出增加，促进K+-Na+交换。同时因利尿使体液减少，促进肾素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血钾、低盐综合征。,No transport systems in descending loop of Henle Ascending loop contains Na+ - K+ - 2Cl- cotransporter from lumen to ascending limb cells Loop diuretic blocks cotransporter Na+, K+, and Cl- remain in lumen, excreted along with water,Loop Diuretics - Pharmacokinetics,Rapid GI absorption. Also given i.m. and i.v. Extensively protein bound in plasma Short half-lives in general Elimination: unchanged in kidney or by conjugation in the liver and secretion in bile.,高效利尿药口服30分钟内、静注5分钟后生效，2小时作用达峰值，维持68小时。 布美他尼与呋塞米，二者的表现分布容积约为0.15L/kg，血浆蛋白结合率约95%，布美他尼的生物利用度是呋塞米的两倍。 药物经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。,【临床用途】,1.严重水肿 2.急性肺水肿和脑水肿： 治疗急性肺水肿机理： 舒张血管外周阻力心脏后负荷 利尿血容量回心血量左室舒张末期压,治疗脑水肿机理：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除.,3.急慢性肾功能衰竭 4.加速毒物排出 5.高血钾症和高血钙症 ：增加钾排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血钾和血钙。,【不良反应】,1. 水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。 2. 耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基甙类抗生素合用。 药物与内耳三种离子同向转运蛋白结合，使淋巴液内水、钠增加，引起水肿，导致听力损伤。,3.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。 4.高尿酸血症：与体内尿酸竞争排泄系统。 5.过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制。,布美他尼,起效快：脂溶性较大，0.5-1h起效 作用强：为呋噻米的40-60倍 毒性低：排钾作用低于呋噻米，耳毒最低，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。 用量小 扩张血管，增加肾血流量，降低肺和全身动脉阻力降压，降低右心房压力和左心室舒张末期压力，改善肺循环。,Drug Interactions,Displacement of plasma protein binding of clofibrate and warfarin Li+ clearance is decreased Loop diuretics increase renal toxicity of cephalosporin antibiotics Additive toxicity w/ other ototoxic drugs Inhibitors of organic acid transport (probenecid, NSAIDs) shift the dose-response curve of loop diuretics to the right, 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。 华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。,本类不同药物的效价强度可相差千倍，但效能相同。,THIAZIDES AND RELATED AGENTS 中效利尿药,Log D,E,cyclopenthiazide,bendrofluazide,hydrochlorothiazide,chlorothiazide,噻嗪类基本结构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（SO2NH2）组成，在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物。它们的作用部位、药理作用、机制及效能相似。,药物：氢氯噻嗪、氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪等，代表药物是氢氯噻嗪。,【药理作用】 1.利尿作用：温和、持久。 作用部位：远曲小管近段,氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,作用机理：抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释功能。对浓缩功能无影响。,2.抗利尿作用： 机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP，远曲小管对水通透性,使水重吸收增加。 因其排Na、Cl，使血浆渗透压下降，减轻病人渴感而减少饮水量，使尿量减少。,3.降压作用（基础降压药之一）,用药早期因利尿降低血容量而降压，后期因排钠降低血管平滑肌对CA等加压物质的敏感性而降压。,【临床用途】,1.各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加。 2.高血压病：与其他降压药合用。 3.尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。,【不良反应】,1.电解质紊乱：低血钾症较多见。 2.代谢异常： 血糖升高。抑制胰岛素的分泌，以及组织利用G.S减少血糖，糖尿病患者应慎用。小剂量对高血压伴高血糖患者可减轻心血管意外发生率。 高脂血症。TG、LDL，HDL，高脂血症患者不宜使用。 高尿酸血症。竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。,3.偶见过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。,Thiazides - Pharmacokinetics,Rapid GI absorption：脂溶性较高，口服迅速，完全，1-2h起效 Distribution in extracellular space Elimination unchanged in kidney：通过有机酸分泌机制排出。 Variable elimination kinetics and therefore variable half-lives of elimination ranging from hours to days.,氯噻酮,1994 年在美国和加拿大等地的“抗高血压和降脂预防心肌梗死试验 (ALLHAT )”的研究结果, 进一步确定了以氯噻酮为代表的噻嗪类利尿药的降压地位。 氯噻酮具有预防一个或多个主要心血管事件的优势, 长期使用氯噻酮治疗高血压的疗效并不低于其他新型抗高血压药, 其中部分患者尚同时合并糖尿病, 而氯噻酮不影响患者的血糖水平。 在预防心血管疾病方面与氨氯地平为代表的钙拮抗剂没有差别, 但在预防心力衰竭方面优于氨氯地平。 氯噻酮在降低血压和预防心血管事件方面优于血管紧张素转化酶抑制剂。 氯噻酮还有不良反应少、耐受性佳、费用低等优点, 宜作为老年高血压患者的首选药物。,吲哒帕胺(寿比山),化学结构不同于噻嗪类，但其他方面相似。 一种新型的有利尿和钙拮抗作用的利尿降压药，长效、强效，对血糖、血脂无影响,适用于高血压并发糖尿病的患者。 口服吸收完全，1-3h起效，血浆蛋白结合率达75% 利尿作用强于氢氯噻嗪10倍，排钾作用弱。 具有扩血管作用，能明显降低卒中发生率, 改善左室肥大和降低白蛋白尿, 长期应用对心、脑、肾等靶器官都有良好的保护作用。 吲达帕胺不良反应轻微, 主要副作用为血浆肾素活性轻度上升和钾离子轻度丢失, 但很少引起低钾血症。,螺内酯 部位：远曲小管和集合管 机制：竞争对抗醛固酮 特点：作用弱，起效慢，维持时间长,切除肾上腺无效 用途：醛固酮增多的顽固性水肿：如肝硬化和肾病综合症水肿 不良反应：久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。 性激素样副作用。,氨苯喋啶 部位：远曲小管和集合管 机制：直接抑制Na+-K+交换 特点：作用弱，起效慢，维持时间长，切除肾上腺仍有效 用途：各种轻度水肿 不良反应：长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。叶酸缺乏，氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。,（三）弱效利尿药,根据作用方式分为留钾利尿药, 如螺内酯（安体舒通）,氨苯蝶啶及阿米洛利和碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。,Spironolactone,Mechanism of action: aldosterone antagonist Aldosterone receptor function Spironolactone prevents conversion of the receptor to active form, thereby preventing the action of aldosterone,1、螺内酯（安体舒通）为人工合成的抗醛固酮药。 利尿机制： 与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻止具有调节管腔膜对Na+、K通透性功能的蛋白质的合成，抑制Na+-K交换，减少Na+ 的再吸收和钾的分泌，产生较弱的利尿作用。 螺内酯利尿作用弱，起效慢而作用时间长，利尿作用与体内醛固酮水平有关。,Pharmacokinetics,70% absorption in GI tract Extensive first pass effect in liver and enterohepatic circulation 1天起效，2-3天达峰，维持5-6天。 首日剂量可增加至常规剂量的23倍，以后酌情调整剂量。与其他利尿药合用时，可先于其他利尿药23日服用。 Extensively bound to plasma proteins 100% metabolites in urine Active metabolite: canrenone (active) Canrenoate (converted to canrenone烯睾丙内酯),Therapeutic Uses,Prevent K loss caused by other diuretics in: Hypertension Refractory edema Heart failure Primary aldosteronism原发性醛固酮增多症,Toxicity,Hyperkalemia - avoid excessive K 以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切随访血钾和心电图 supplementation when patient is on spironolactone Androgen雄激素like effects due to it steroid structure Gynecomastia GI disturbances 中枢神经系统反应：嗜睡、头痛、倦怠,药物相互作用,（1）肾上腺皮质激素尤其是具有较强盐皮质激素作用者，促肾上腺皮质激素能减弱本药的利尿作用，而拮抗本药的潴钾作用。 （2）雌激素能引起水钠潴留，从而减弱本药的利尿作用。 （3）非甾体类消炎镇痛药，尤其是吲哚美辛，能降低本药的利尿作用，且合用时肾毒性增加。 （4）拟交感神经药物降低本药的降压作用。 （5）多巴胺加强本药的利尿作用。 （6）与引起血压下降的药物合用，利尿和降压效果均加强。 （7）与下列药物合用时，发生高钾血症的机会增加，如含钾药物、库存血（含钾30mmol/L，如库存10日以上含钾高达65mmol/L）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和环孢素A等。 （8）与葡萄糖胰岛素液、碱剂、钠型降钾交换树脂合用，发生高钾血症的机会减少。 （9）本药使地高辛半衰期延长。 （10）与氯化铵合用易发生代谢性酸中毒。 （11）与肾毒性药物合用，肾毒性增加。 （12）甘珀酸钠、甘草类制剂具有醛固酮样作用，可降低本药的利尿作用。,Carbonic anydrase inhibitors,Block carbonic-anhydrase catalyzation of CO2/ carbonic acid/carbonate equilibrium 抑制HCO3-的重吸收 Useful for treating glaucoma and metabolic alkalosis碱中毒but can cause hyperchloremic高氯血metabolic acidosis from HCO3- depletion,乙酰唑胺 碳酸酐酶抑制剂。 HCO3- 、 K+、水排泄增多 抑制睫状肌上皮碳酸酐酶，使HCO3-生成减少，K+、水进而房水生成减少，降低眼内压。 作用于脉络丛，减少脑脊液生成，减轻高山反应中的脑水肿。 主要用于青光眼和脑水肿。 还可以碱化尿液，促进尿酸和弱酸性物质排泄，长期应用补充碳酸氢盐。,不良反应,1）四肢麻木及刺痛感； 2）全身不适症候群：疲劳、体重减轻、困倦抑郁、嗜睡、性欲减低等； 3）胃肠道反应：金属样味觉、恶心、食欲不振、消化不良、腹泻； 4）肾脏反应：多尿、夜尿、肾及泌尿道结石等。 5）可出现暂时性近视，也可发生磺胺样皮疹，剥脱性皮炎。 少见的副作用： 1）电解质紊乱：代谢性酸中毒、低钾血症，补充碳酸氢钠及钾盐有可能减轻症状； 2）听力减退； 3）最严重的不良反应是造血系统障碍：急性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、嗜伊红细胞增多症、再生障碍性贫血，和肾功能衰竭。,Mechanism of Action,利尿机制： 作用于远区小管末端和集合管，阻止管腔Na通道减少Na的再吸收，抑制钠钾交换，继而减少K的分泌，并抑制钙的排泄。 不良反应： 高血钾症。,氨苯蝶啶,口服后30%70%迅速吸收，血浆蛋白结合率为 40%70%。单剂口服后24小时起作用，达峰时间为6小时，作用持续时间79小时。 主要治疗水肿性疾病，包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征等，以及肾上腺糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留，主要目的在于纠正上述情况时的继发性醛固酮分泌增多，并拮抗其他利尿药的排钾作用。也可用于治疗特发性水肿。,阿米洛利作用与氨苯蝶啶相似，4mg的潴钾作用大于氨苯蝶啶2mg。 阿米洛利主要直接作用于远曲小管，降低H+分泌和 Na+-K+交换，还可直接抑制肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，为目前排钠潴钾利尿药中作用最强的药物。 阿米洛利能增强氢氯噻嗪及依他尼酸等利尿药的作用并减少K+丢失，不影响肾小球滤过率和肾血流量。 一般不单独应用，多作为辅助药与排钾利尿药合用。 用于其他药无效的肝硬化和充血性心力衰竭引起的水肿。 本品无降压作用。可防治低加钾型（或散发性）周期性麻痹，也可治疗痛风肾。,Toxicity,Hyperkalemia. Avoid K+ supplementation Drug interaction - do not use in combination with spironolactone since the potassium sparing effect is greater than additive Caution with ACE inhibitors Reversible azotemia氮质血症(triamterine) Triamterene nephrolithiasis肾石病. 1 in 1500 patients，叶酸缺乏，肝硬化患者服用可发生巨幼红细胞贫血。,脱水药指能提高血浆渗透压而使组织脱水的药物。 特点： i.V后迅速提高血浆渗透压。 经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收，可在肾小管形成高渗透压而具有渗透利尿作用。 在体内不易被代谢。 不易从血管透入组织液中。,第二节脱水药,药物包括甘露醇Mannitol、山梨醇Sorbitol、高渗葡萄糖等。,这类药物在大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水及利尿作用。,甘露醇,甘露醇可从海带中提取； 甘露醇有甜味，其甜度相当于蔗糖的70%； 高渗透降压药，是临床抢救特别是脑部疾患抢救常用的一种药物，具有降低颅内压药物所要求的降压快、疗效准确的特点。 作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。 此外，也用于醒酒药、口中清凉剂等口嚼片剂。 在食品方面，该品在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及用作一般糕点的防粘粉。 也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂。,甘露醇(20%的高渗水溶液),【药理作用】,1. 脱水作用：作用强，静注能迅速提高血液渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生脱水作用。 静滴后20min，颅内压显著下降，持续68 h。 口服不吸收，只发挥泻下作用。,2.渗透利尿作用 机理： 脱水作用，可使循环血量和肾小滤过率增加； 尿液高渗,肾小管对水的重吸收减少。 间接抑制Na+-2Cl-K+同向转运系统,使Na+、Cl-等重吸收减少而增加尿量。 作用于近曲小管，减少钠的重吸收 甘露醇促进PGI2释放，扩张肾血管,【临床应用】 1.脑水肿及青光眼：甘露醇是降低颅内压首选药 2.预防急性肾功能衰竭,适应症,（1）组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压。 （2）降低眼内压。可有效降低眼内压，应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备。 （3）渗透性利尿药。用于鉴别肾前性因素或急性肾功能衰竭引起的少尿。亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。 （4）作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水，尤其是当伴有低蛋白血症时。 （5）对某些药物逾量或毒物中毒（如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等），本药可促进上述物质的排泄，并防止肾毒性。 （6）作为冲洗剂，应用于经尿道内作前列腺切除术。 （7）术前肠道准备。,【不良反应 】 注射过快可出现一过性头痛、眩晕、视力模糊。,【禁忌症】 慢性心功能不全者(因增加循环血容量而加重心负);活动性颅内出血者。,Increased extracellular fluid volume Hypersensitivity reactions Glycerin metabolism can lead to hyperglycemia and glycosuria Headache, nausea and vomiting,不良反应,（1）水和电解质紊乱最为常见。 快速大量静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，血容量迅速大量增多（尤其是急、慢性肾功能衰竭时），导致心力衰竭（尤其有心功能损害时），稀释性低钠血症，偶可致高钾血症； 不适当的过度利尿导致血容量减少，加重少尿； 大量细胞内液转移至细胞外可致组织脱水，并可引起中枢神经系统症状。 （2）寒战、发热。 （3）排尿困难。 （4）血栓性静脉炎。 （5）甘露醇外渗可致组织水肿、皮肤坏死。 （6）过敏引起皮疹、荨麻疹、呼吸困难、过敏性休克。